Vai trò của Troponin I độ nhạy cao (hsTnI) trong chẩn đoán theo dõi nhồi máu cơ tim cấp (AMI) và phân tầng nguy cơ các sự kiện tim mạch trong tương lai

Vai trò của Troponin I độ nhạy cao (hsTnI) trong chẩn đoán, theo dõi nhồi máu cơ tim cấp (AMI) và phân tầng nguy cơ các sự kiện tim mạch trong tương lai

                                                                               Tóm tắt

1) Troponin là một phức hợp gồm ba protein điều hòa hợp đồng, troponin C, T và I, kiểm soát các tương tác qua trung gian canxi giữa actin và myosin trong cơ tim và cơ xương. Troponin-I và T đặc hiệu cho cơ tim, trong khi troponin-C có liên quan đến cả cơ tim và cơ xương.

2) Xét nghiệm hsTnI được sử dụng để phát hiện tổn thương tim, chủ yếu được sử dụng để giúp chẩn đoán bệnh nhồi máu cơ tim cấp tính (AMI) và loại trừ các tình trạng khác có dấu hiệu và triệu chứng tương tự AMI, theo dõi đáp ứng điều trị, tái nhồi máu và để phân tầng các sự kiện tim mạch trong tương lai.

3) Một xét nghiệm hsTnI thường được chỉ định khi một người bị nghi ngờ bị bệnh tim vào phòng cấp cứu, sau đó là một loạt các xét nghiệm troponin được thực hiện trong vài giờ.

4) Phạm vi tham chiếu cho mức độ hsTnI ở người bình thường là <40 ng/ L, từ 40 đến 390 ng/ L là có vấn đề với tim và >400 ng/ L có thể là nhồi máu cơ tim. Điểm cắt (cutoff) của hsTnI huyết tương đối với bất thường về tim mạch cho cả hai giới là 30 ng/ L, trong khi điểm cắt cho nam là 34 ng/L và cho nữ là 16 ng/ L.

5) Mức độ hsTnI thường tăng trong nhồi máu cơ tim cấp (AMI), giảm dần khi đáp ứng điều trị tốt, tăng trở lại khi tái nhồi máu. Chiến lược phân tầng nguy cơ sử dụng hsTnI có thể cải thiện việc xác định người trẻ tuổi đến trung niên có nguy cơ mắc CVD thấp, nhưng có nguy cơ suốt đời từ trung bình đến cao, để họ có thể hưởng lợi từ việc can thiệp sớm, nhằm phòng ngừa tiến tới nguy cơ cao trong cuộc sống sau này.

6) Mức độ hsTnI huyết tương cũng có thể tăng với các bệnh tim khác như viêm cơ tim, viêm nội tâm mạc, viêm ngoại tâm mạc, phẫu thuật tim, chấn thương tim hoặc suy tim sung huyết (HF), hoặc tăng trong các tình trạng không liên quan đến tim, như nhiễm trùng nặng, bệnh thận, nhiễm trùng huyết, bỏng, ...

The role of high sensitive Troponin I (hsTnI) in early diagnosis, monitoring of acute myocardial infraction (AMI) and risk stratification for future cardiovascular events.

                                                                                                                                                              Luat Nghiem Nguyen

                                                                                                                                                        MEDLATEC General Hospital

                                                                          Abstract

1) Troponin is a complex of three contract regulatory proteins, troponin C, T and I, which controls calcium-mediated interactions between actin and myosin in cardiac and skeletal muscle. Troponin-I and T are specific to the heart muscle, while troponin-C is involved in both cardiac and skeletal muscles.

2) The hsTnI test is used to detect heart damage, mainly used to help diagnose acute myocardial infarction (AMI) and rule out other conditions with signs and symptoms similar to AMI , monitor treatment response, reinfarction and to stratify future cardiovascular events.

3) An hsTnI test is usually ordered when a person with suspected heart disease who enters the emergency room, followed by a series of troponin tests done within a few hours.

4) The reference range for plasma hsTnI levels in normal person is <40 ng/ L, from 40 to 390 ng/ L is a heart problem and >400 ng/ L can be a heart attack. The cutoff point of plasma hsTnI for cardiovascular abnormalities for both sexes is 30 ng/ L, while the cutoff point for men is 34 ng/ L and for women was 16 ng/ L.

5) Plasma hsTnI levels are usually increased in acute myocardial infarction (AMI), decreased gradually with a good response, increased again with re-infarction. Risk stratification strategies with the use of hsTnI may improve the identification of young to middle-aged people with a low 10-year risk for CVD, but a moderate to high lifetime risk, so that they can benefit from early interventions that aim to prevent progression to the high risk group in later life.

6) Plasma hsTnI levels may also be elevated with other heart conditions than AMI such as myocarditis, pericarditis, endocarditis, cardiac surgery, cardiac trauma, or congestive failure (HF), and with conditions unrelated to the heart, such as severe infections, kidney disease, sepsis, burns, critical illness, …

                                                                                  *

            Theo Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), bệnh tim mạch (cardiovascular Disease: CVD) vẫn là nguyên nhân gây tử vong thường gặp nhất trên toàn cầu và được dự đoán sẽ còn tăng thêm. Trong những thập kỷ gần đây, tử vong do bệnh tim mạch đã giảm ở các nước phát triển, nhưng tăng theo cấp số nhân ở các nước đang phát triển. Khu vực Châu Á - Thái Bình Dương, bao gồm Đông Á, Nam Á, Đông Nam Á và Châu Úc, đã trải qua một xu hướng tăng về tỷ lệ tử vong từ 1980 đến 2016. Bệnh tim mạch chiếm khoảng 9,1 triệu ca tử vong trong năm 2012, với sự khác biệt lớn về tỷ lệ tử vong giữa các quốc gia Châu Á Thái Bình Dương; Mông Cổ vượt quá 500 người chết trên 100.000 dân trong khi các nước phát triển hơn như Hàn Quốc, Nhật Bản và Singapore có tỷ lệ dưới 120 trên 100.000 dân.

             Bệnh tim mạch (cardiovascular disease: CVD) bao gồm nhiều rối loạn liên quan đến quá trình xơ vữa động mạch. Xơ vữa động mạch là tình trạng phát triển khi mảng bám tích tụ trong thành động mạch. Sự tích tụ này thu hẹp các động mạch, khiến máu khó đi qua hơn. Nếu cục máu đông hình thành, nó có thể chặn lưu lượng máu. Điều này có thể gây ra cơn đau tim (nhồi máu cơ tim) hoặc đột quỵ. Năm 2016, thiếu máu cục bộ cơ tim là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở Úc, Ấn Độ, Indonesia, Philippines, Singapore và Thái Lan, trong khi bệnh mạch máu não là nguyên nhân hàng đầu ở Trung Quốc và Việt Nam. Các đặc điểm đáng lo ngại của bệnh tim mạch ở châu Á là tiến triển nhanh, khởi phát sớm và tỷ lệ tử vong cao (Lam CSP, 2019 [3]).

            Troponin I độ nhạy cao (high sensitive Troponin I: hsTnI), có thể phát hiện được mức độ Troponin I ở đa số (80 - 90%) người trưởng thành nói chung. Các nghiên cứu gần đây cho thấy có sự liên quan giữa sự tăng nồng độ troponin và các bất thường về tim như nhồi máu cơ tim cấp, thiếu máu cục bộ cơ tim, phì đại thất trái, rối loạn chức năng thất trái và giãn nhĩ trái, và hsTnI cũng có thể được sử dụng để phân tầng nguy cơ tim mạch của dân số nói chung.

1. Sinh học của các Troponin I

          Troponin là một nhóm các protein được thấy trong các sợi cơ xương và tim, có tác dụng điều hòa sự co cơ. Các xét nghiệm đo mức độ của các troponin đặc hiệu tim (cardiac troponins: cTns) trong máu có giá trị trong việc phát hiện tổn thương cơ tim.

           Có ba loại troponin: troponin T, troponin I và troponin C. Troponin C mở đầu cho sự co cơ bằng cách liên kết với canxi và di chuyển đến troponin I giúp hai protein này kéo sợi cơ ngắn lại, trong khi Troponin T neo phức hợp troponin vào cấu trúc sợi cơ, giúp cơ co lại. Có rất ít hoặc không có sự khác biệt về troponin C, nhưng các dạng troponin T và troponin I có sự khác nhau giữa cơ xương và cơ tim. Việc định lượng TnT hoặc TnI đặc hiệu tim trong huyết tương có thể giúp xác định tổn thương cơ tim ở bệnh nhân.

            Bình thường, troponin có số lượng rất nhỏ đến không thể phát hiện trong máu. Khi có sự phá hủy các tế bào cơ tim, troponin được giải phóng vào máu. Tổn thương cơ tim càng nhiều, mức độ troponin trong máu càng lớn. Các xét nghiệm troponin được sử dụng chủ yếu để xác định xem một người có bị tổn thương cơ tim hay không.

           Hình 1. Cấu trúc của phức hợp Troponin trong tế bào cơ. Ba tiểu đơn vị của troponin kết hợp tạo thành một bộ máy điều hòa sự tương tác giữa các sợi cơ actin và myosin là: TnC (kết nối với canxi), TnI (yếu tố ức chế), TnT (kết nối với tropomyosin).              

           Xét nghiệm troponin I có độ nhạy cao (high sensitive Troponin I: hsTnI) đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê chuẩn vào năm 2017. Xét nghiệm hsTnI nhạy cảm hơn xét nghiệm TnI thông thường nên có hiệu quả trong việc phát hiện tổn thương tim và hội chứng mạch vành cấp tính sớm hơn. Thời gian bán hủy của TnI là khoảng 1-2 giờ. Khi bị nhồi máu cơ tim, mức độ hsTnI huyết tương có thể tăng cao trong vòng 3 hoặc 4 giờ sau tổn thương và có thể tăng dai dẳng từ 10 đến 14 ngày.

2. Sử dụng

            Xét nghiệm hsTnT chủ yếu được sử dụng để giúp chẩn đoán cơn đau tim và để loại trừ các tình trạng khác có dấu hiệu và triệu chứng tương tự.          

            Xét nghiệm hsTnI đôi khi cũng được sử dụng để đánh giá người bị tổn thương tim do các nguyên nhân khác đau tim hoặc để phân biệt các dấu hiệu và triệu chứng như đau ngực do các nguyên nhân khác, cũng có thể được thực hiện để đánh giá tổn thương cơ tim ở những người bị đau thắt ngực khi các dấu hiệu và triệu chứng của họ trở nên tồi tệ hơn.

          Xét nghiệm troponin I còn được sử dụng để phân tầng nguy cơ hội chứng mạch vành cấp trong tương lai.

3. Chỉ định

            Xét nghiệm troponin huyết tương có thể được chỉ định khi một người có các dấu hiệu và triệu chứng sau:

           • Đau ngực, khó chịu

           • Nhịp tim nhanh, cách nhịp

           • Khó thở

           • Mệt mỏi

           • Buồn nôn ói mửa

           • Mồ hôi lạnh

           • Mệt mỏi quá mức

           • Đau ở những nơi khác: lưng, cánh tay, hàm, cổ hoặc dạ dày

        Ở những người bị đau thắt ngực ổn định, xét nghiệm hsTnI có thể được chỉ định khi:

          • Triệu chứng xấu đi

          • Triệu chứng xảy ra khi một người đang nghỉ ngơi

          • Các triệu chứng không giảm khi được điều trị

          Cần lưu ý rằng không phải khi bị nhồi máu cơ tim ai cũng bị đau ngực, ở phụ nữ, người già và người đái tháo đường, các dấu hiệu và triệu chứng có thể không điển hình như ở nam giới.

4. Các giá trị tham chiếu

         Trong một nghiên cứu về nồng độ hsTnI huyết thanh trên 1485 người trưởng thành khỏe mạnh (healthy adults) ở Trung Quốc, gồm 731 nam và 754 nữ, tuổi từ 18 đến 85, chia thành 4 nhóm tuổi: 18 đến 35, 36 đến 50, 51 đến 65 và ≥66 tuổi, được xác định bằng kỹ thuật định lượng Architect STAT High Sensitive Troponin I assay, Abbott Diagnostics, Li S và cộng sự, 2017 [4], đã thu được kết quả về nồng độ hs-cTnI huyết thanh của người bình thường theo tuổi và giới như được chỉ ra ở Bảng 1.

              Bảng 1. Mức độ Troponin I độ nhạy cao (ng/L) trong huyết thanh người khỏe mạnh (Li S, 2017 [4]) 

         Trong một nghiên cứu trên 779 người khỏe mạnh ở Singapore, 379 nam (47%) và 400 nữ, tuổi từ 17 đến 88, được kiểm tra cộng hưởng từ tim (CMR), thể tích và khối lượng tim, Aw TC, 2018 [1] thấy rằng nồng độ hsTnI huyết tương đo theo kỹ thuật của Abbott của người khỏe mạnh là 0,75 ng/L (0,75-2,1), trong đó ở nam là 1,5 (1,5-2,7) ng/L và ở nữ là 0,75 (0,75-1,5) ng/L, giới hạn tham chiếu trên (URL) ở phân vị 99% là 21,2 ng/L, ở nam là 38,8 ng/L và ở nữ là 14,4 ng/L.

         Trong thực tế lâm sàng, các giá trị cắt (cutoff) của hs-cTnI để chẩn đoán bất thường tim mạch đối với cả hai giới là ≥30 ng/L, đối với nam là ≥34 ng/ L và đối với nữ là ≥16 ng/ L. Các giá trị đo được dưới các ngưỡng này có thể được xem là bình thường (Trambas C, 2016 [8]).

5. Ý nghĩa Lâm sàng

           Một mức độ hsTnI cao hoặc cao nhẹ có thể chỉ ra một mức độ tổn thương của cơ tim. Khi một người có nồng độ troponin tăng đáng kể và đặc biệt là sự tăng của một loạt các xét nghiệm được thực hiện trong vài giờ, thì có khả năng người đó đã bị tổn thương cơ tim. Nồng độ của troponin có thể tăng cao trong máu trong vòng 3 đến 6 giờ sau khi bị tổn thương tim và có thể tăng kéo dài từ 10 đến 14 ngày.

           Cần chú ý khi biện luận kết quả là ngoài nhồi máu cơ tim cấp, mức độ troponin huyết tương cũng có thể tăng lên trong các bệnh tim khác như viêm cơ tim (viêm tim), suy yếu tim (bệnh cơ tim), suy tim sung huyết, … hoặc trong các tình trạng không liên quan đến tim, chẳng hạn như nhiễm trùng nặng, bệnh thận mạn, ...

           5.1. Vai trò của Troponin I độ nhạy cao trong chẩn đoán nhồi máu cơ tim

             Trong một nghiên cứu của Sörensen NA và cộng sự 2019 [7] trên 2.332 bệnh nhân  bị nghi ngờ nhồi máu cơ tim, có 518 người được chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp, mức độ trung bình của hs-TnI ở người bị nhồi máu cơ tim cấp cao hơn ở người không bị nhồi máu cơ tim được một cách rất rõ rệt (Bảng 2).

Bảng 2. Sự khác nhau của nồng độ hs-TnI huyết thanh và một số yếu tố nguy cơ ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và người không bị nhồi máu cơ tim cấp (Sörensen NA, 2019 [7])

         Trong một nghiên cứu trên 1.516 bệnh nhân nghi ngờ bị nhồi máu cơ tim cấp, với 291 bệnh nhân được chẩn đoán xác định là bị nhồi máu cơ tim cấp, Neumann JT và cộng sự, 2017 [5] đã sử dụng các điểm cắt của hsTnI khác nhau để đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị chẩn đoán dương tính của hsTnI và thu được kết quả như được chỉ ra ở Bảng 3.

Bảng 3. Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính đối với chẩn đoán nhồi máu cơ tim cấp (AMI) ở các mức độ (điểm cắt) hsTnI huyết tương khác nhau (Neumann JT, 2017 [5]).

       Sự thay đổi mức độ tuyệt đối của hsTnI 1 sau giờ: độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính của hsTnI có mức cơ bản ≥150 ng/L ở 0 giờ và thay đổi sau 1 giờ đối với nhồi máu cơ tim cấp được Neumann JT, 2017 [ ] trình bày ở Bảng 4.

Bảng 4. Độ nhạy, độ đặc hiệu và giá trị dự đoán dương tính của hsTnI có mức cơ bản ≥150 ng/L ở 0 giờ và thay đổi sau 1 giờ đối với nhồi máu cơ tim cấp (Neumann JT, 2017 [5]).

        Về sự khác nhau của mức độ hsTnI huyết tương ở bệnh nhân mạch vành và không bị bệnh mạch vành, trong một nghiên cứu trên 18.324 bệnh nhân không bị bệnh tim mạch (CVD), Welsh P, 2019 [9] thấy có sự tăng rất rõ rệt mức độ hsTnI huyết tương ở bệnh nhân bị bệnh tim mạch so với bệnh nhân không bị bệnh tim mạch (Bảng 5).

Bảng 5. Sự khác nhau về mức độ hsTnI huyết tương ở bệnh nhân tim mạch và không bị bệnh tim mạch (Welsh P, 2019 [9])

5.2. Vai trò của Troponin I độ nhạy cao trong theo dõi nhồi máu cơ tim cấp

          Có thể đo một loạt mức độ các hsTnI để theo dõi hiệu quả điều trị nhồi máu cơ tim. Sự thay đổi mức độ của các dấu ấn tim trong đó có troponin I theo thời gian trước và sau điều trị can thiệp mạch vành được thể hiện ở Hình 2.

    Hình 2. Sự thay đổi mức độ các dấu ấn tim theo thời gian (ngày) sau nhồi máu cơ tim cấp.

            Cũng có thể đo một loạt mức độ các hsTnI để theo dõi sự tái phát sau điều trị nhồi máu cơ tim (reinfarction). Sự tái phát nhồi máu cơ tim thường xuất hiện trong khoảng thời gian 18 giờ sau can thiệp mạch vành. Khi sự tái phát nhồi máu cơ tim, mức độ hsTnI đột ngột tăng trở lại.

5.3. Vai trò của Troponin I độ nhạy cao trong phân tầng nguy cơ hội chứng mạch vành cấp.

           5.3.1. Phân tầng nguy cơ hội chứng mạch vành cấp ở các mức độ hsTnI thấp

          Trong một nghiên cứu trên 32 837 bệnh nhân, độ tuổi 61 ± 17, 47% là nữ, trong đó 23.260 (71%) và 12.716 (39%), hai mức độ hs-cTnl là <5 ng/ L và <2 ng/ L được phân tầng để đánh giá nguy cơ bệnh tim thiếu máu cục bộ (ischemic heart disease), nhồi máu cơ tim (myocardial infarction), đột quỵ hoặc cơn thiếu máu não thoáng qua (stroke or transient ischemic attack), can thiệp mạch vành qua da (percutaneous coronary intervention), bắc cầu động mạch chủ vành (coronary artery bypass grafting) và suy tim (heart failure), kết quả được chỉ ra ở Bảng 6.

            Bảng 6. Đặc điểm bệnh lý và các phân tầng mức độ hsTnI huyết tương <2 và <5 ng/L (Bularga A, 2019 [2])

        Sau 30 ngày và 12 tháng theo dõi dựa trên phân tầng mức độ hsTnI ở 2 mức độ <2 ng/L và <5 ng/L, mức độ nguy cơ (Odds Ratio: OR) đối với nhồi máu cơ tim, tử vong do tim (cardiac death) và tử vong do nhồi máu cơ tim hoặc do tim đều rất thấp, có nghĩa là 2 mức độ này của hsTnI là an toàn đối với các sự kiện tim mạch trong tương lai (Bảng 7).

Bảng 7. Mô hình hồi quy logistic cho kết quả an toàn sau 30 ngày và 12 tháng, theo phân tầng mức độ hs-cTnI ((Bularga A, 2019 [2])

           5.3.2. Phân tầng nguy cơ hội chứng mạch vành cấp ở các mức độ hsTnI trung bình

       Trong một nghiên cứu về sự phân tầng nguy cơ bệnh tim mạch với hsTnI ở 3 mức độ <6 ng/L, 6-12 ng/L và >12 ng/L huyết tương ở 9,005 người có nguy cơ bị bệnh tim mạch trong 13,9 năm, Sigudardottir FD và cộng sự, 2018 [6] thấy rằng, hsTnI ở mức độ càng cao, tỷ lệ sống sót của bệnh nhân do bệnh tim mạch theo thời gian càng giảm (Hình 3).

Hình 3. Tỷ lệ sống sót % (% survival probability) của bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp (AMI), suy tim (HF) hoặc tử vong do bệnh tim mạch theo thời gian (ngày) tương ứng với các phân tầng mức độ hsTnI huyết tương <6 ng/L, 6-12 ng/L và >12 ng/L (Sigudardottir FD, 2018 [6]).

        5.3.3. Vai trò của hsTnI trong phân tầng nguy cơ tim mạch đối với phòng ngừa bước đầu

         Sự tương quan giữa các giá trị cắt của hsTnI huyết tương khác nhau và mức độ nguy cơ bệnh tim mạch (tính theo HR hoặc OR với độ tin cậy 95%) đã được nhiều tác giả trên thế giới nghiên cứu trên những quần thể nghiên cứu lớn và đã được công  bố (Bảng 8).

Bảng 8. Kết quả nghiên cứu về vai trò của các giá trị cắt của hsTnI huyết tương đối với sự phân tầng nguy cơ bệnh tim mạch trong phòng ngừa bước đầu (Lam CSP, 2019 [3]).

           Như vậy, để cân bằng nguy cơ và lợi ích của các biện pháp phòng ngừa, việc dự đoán nguy cơ tim mạch chính xác là tối quan trọng. Trong khi việc đánh giá quá cao nguy cơ có thể dẫn đến việc sử dụng thuốc phòng ngừa không phù hợp, khiến bệnh nhân gặp phải những nguy cơ không cần thiết của những thuốc này, trái lại, việc đánh giá thấp nguy cơ có thể dẫn đến trì hoãn các liệu pháp thích hợp có thể ngăn ngừa các sự kiện bệnh tim mạch (CVD) trong tương lai. Chiến lược phân tầng nguy cơ bằng cách sử dụng hsTnI huyết tương có thể giúp cải thiện việc xác định những người từ trẻ tuổi đến trung niên có thể có nguy cơ trong 10 năm thấp, nhưng có thể có nguy cơ suốt đời từ trung bình đến cao đối với bệnh tim mạch (CVD), để họ có thể hưởng lợi từ những can thiệp sớm, nhằm mục đích ngăn chặn sự tiến triển của nhóm nguy cơ cao trong cuộc sống sau này.

                                                                                                     Tài liệu tham khảo

1. Aw TC, Huang WT, Le TT, et al. High-Sensitivity cardiac Troponins in Cardio-Healthy Subjects: A Cardiovascular Magnetic Resonance Imaging Study. Sci Rep 2018; 8: 15409.
2. Bularga A, Lee KK, Stewart S, et al. High-Sensitivity Troponin and the Application of Risk Stratification Thresholds in Patients With Suspected Acute Coronary Syndrome. Circulation 2019 Sep; 140: 1557-1568.
3. Lam CSP, Castillo R, Ho DT, et al. High-sensitivity troponin I for cardiovascular risk stratification in the general asymptomatic population: Perspectives from Asia-Pacific. Int J Cardiol 2019 May 1; 282: 93-98.
4. Li S, Zuo Y, and Huang W. Establishment of a reference interval for high-sensitivity cardiac troponin I in healthy adults from the Sichuan area. Medicine (Baltimore) 2017; 96(14): e6252.
5. Neumann JT, Sörensen NA, Ojeda F, et al. Early diagnosis of acute myocardial infarction using high-sensitivity troponin I. PloS One 2017; 12(3): e0174288.
6. Sigudardottir FD, Lyngbakken MN, Holmen OL, et al. Relative Prognostic Value of Cardiac Troponin I and C-Reactive Protein in the General Population (from the Nord-Trøndelag Health [HUNT] Study). Am J Cardiol 2018 Apr 15; 121(8): 949-955.
7. Sörensen NA, Ludwig S, Makarova N, et al. Prognostic Value of a Novel and Established High-Sensitivity Troponin I Assay in Patients Presenting with Suspected Myocardial Infarction. Biomolecules 2019 Sep; 9(9): 469.
8. Trambas C, Pickering JWW, Than M, et al. Impact of High-Sensitivity Troponin I Testing with Sex-Specific Cutoffs on the Diagnosis of Acute Myocardial Infarction. Clin Chem 2016 Jun; 62(6): 831-83
9. Welsh P, Preiss D, Hayward C, et al. Cardiac Troponin T and Troponin I in the General Population. Circulation 2019 Jun; 139(24): 2754-2764.