Hội chứng đa Polyp tuyến đại trực tràng gia đình và đột biến gen APC

Hội chứng đa Polyp tuyến đại trực tràng gia đình (FAP) và đột biến gen APC là nguyên nhân chính gây ra ung thư đại trực tràng. Theo thống kê của GLOBOCAN 2018, ung thư đại trực tràng chỉ đứng thứ hai về cả tỷ lệ mắc bệnh và tử vong, sau ung thư phổi và là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trong số các bệnh lý ung thư trên toàn thế giới.

1. Hội chứng đa Polyp có nguy cơ phát triển thành ung thư đại trực tràng 

Hội chứng đa Polyp là bệnh lý di truyền do bất thường ở cấu trúc gen APC gây ra. Bệnh có biểu hiện khi nhiều polyp mọc chủ yếu ở đại trực tràng, thậm chí là tá tràng, ruột non. Gần một nửa dân số trên Thế giới, sẽ mắc ít nhất một polyp đại trực tràng lành tính trong suốt cuộc đời. Và khoảng 3% trong số đó sẽ phát triển thành ung thư. Nếu không điều trị kịp thời, các polyp có khả năng ung thư hóa. 

Các triệu chứng của bệnh tiến triển âm thầm, phần lớn các trường hợp đều phát hiện ở giai đoạn muộn, đã có di căn gan, phổi, hạch bạch huyết…có thể dẫn đến tử vong. 
Theo số liệu WHO 2018, ung thư đại trực tràng rất phổ biến đứng ở vị trí thứ 5 tại Việt Nam, chỉ sau ung thư gan, phổi, dạ dày, vú. Theo dự báo đến năm 2040, số lượng ca mắc ung thư trực tràng và tử vong vì bệnh đều tăng gấp đôi so với thống kê năm 2018. 

Theo các nghiên cứu về ung thư đại trực tràng, tỷ lệ mắc bệnh, khác nhau, tùy thuộc vào nhiều yếu tố. Về khu vực địa lý, tỷ lệ mắc thấp hơn ở châu Á, châu Phi và các vùng của Mỹ La tinh tập trung nhiều ở các nước phương Tây. Về quần thể di cư đã chứng minh rằng dân số di chuyển từ các quốc gia có các nguy cơ mắc bệnh thấp sang các quốc gia có nguy cơ cao làm tăng tỷ lệ ung thư, vì vậy yếu tố môi trường ảnh hưởng không nhỏ đến nguy cơ mắc bệnh.

2. Các yếu tố gây bệnh ung thư đại trực tràng 

Đầu tiên là yếu tố tuổi tác. Tuổi càng cao thì nguy cơ mắc ung thư càng tăng lên. Theo thống kê, có đến hơn 90% các trường hợp chẩn đoán bệnh ở ngưỡng tuổi trên 50. Tuy nhiên hiện nay bệnh lý này đang có xu hướng trẻ hóa, vì vậy cần đặt ra vấn đề cần khuyến cáo lại độ tuổi bắt đầu sàng lọc bệnh ung thư đại trực tràng cho người dân. 
Một yếu tố nữa là bệnh nhân mắc các bệnh lý mạn tính của đường tiêu hóa như bệnh Crohn hay viêm loét đại tràng mạn tính. Ở những trường hợp mắc các bệnh mạn tính khác như đái tháo đường typ 2 thì tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng cao hơn. Ngoài ra các thói quen sinh hoạt không lành mạnh như thừa cân béo phì, lạm dụng rượu, hút thuốc lá, lười vận động…cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư đại trực tràng. Mặc dù khuynh hướng di truyền ung thư đại trực tràng chỉ chiếm khoảng 5% tổng số ca ung thư trên toàn thể giới nhưng thông tin phả hệ có sẵn trong những trường hợp như vậy đã cung cấp sức mạnh thống kê để phân tích cả nguyên nhân cơ bản cũng như mối tương tác giữa các yếu tố di truyền và môi trường. Một số hội chứng di truyền hay gặp trên lâm sàng có thể kể đến như hội chứng đa polyp tuyến gia đình hoặc hội chứng Lynch gây ung thư đại trực tràng di truyền không polyp.

Hình 1: Phân loại ung thư đại trực tràng

3. Quá trình hình thành ung thư đại trực tràng 

Phát sinh ung thư là một quá trình gồm nhiều bước, có thể kết hợp từ các đột biến trong các gen sinh ung thư hoặc gen ức chế khối u hoặc từ những thay đổi biểu sinh trong DNA như quá trình methyl hóa. Quá trình chuyển đổi từ tế bào biểu mô đại tràng khỏe mạnh, qua quá trình loạn sản và hình thành tế bào ác tính, trong đó đã xác định gen APC (Adenomatous Polyposis Coli) tham gia chủ yếu, trong đó có hội chứng đa polyp tuyến gia đình (Familial adenomatous polyposis, FAP).
Hội chứng đa polyp tuyến gia đình lần đầu tiên được mô tả là hội chứng Gardner, ngoài các biểu hiện ở đường tiêu hóa còn bao gồm u xương và phì đại tế bào biểu mô sắc tố võng mạc. 

Theo thời gian ngày càng có nhiều báo cáo về đột biến gen APC trong các hội chứng di truyền khác nhau. Tháng 2 năm 1999, bệnh viện Nha khoa Charles Clifford tiếp nhận một bệnh nhân nữ, 28 tuổi, vào viện vì sưng vùng xương hàm dưới, phim chụp X-quang cắt lớp toàn bộ hàm (DPT) xác định có một số vùng tăng mật độ cản quang dạng nang với các kích thước khác nhau. Bệnh nhân không gặp bất kì vấn đề gì liên quan đến ăn nhai hay sưng đau vùng hàm trước đó, nhưng khi được hỏi về các dấu hiệu khó chịu đường ruột, bệnh nhân đã thừa nhận có một bệnh tiền sử nhiều năm, tiêu chảy không rõ nguyên nhân và thường xuyên bị chảy máu trực tràng.

Hình 2: Hình ảnh X-quang của bệnh nhân có nhiều tổn thương nang xương hàm cả hai bên

Với chẩn đoán ban đầu là hội chứng Gardner, bệnh nhân được tiến hành thủ thuật nội soi đại trực tràng. Kết quả là có hơn 100 polyp tuyến ở đại tràng, trong đó có những polyp có đường kính hơn 2 cm, điều này gợi ý dễ tiến triển thành ác tính. Sau đó bệnh nhân đã được tư vấn phẫu thuật dự phòng cắt bỏ toàn bộ đại tràng bằng nội soi, nối hồi trực tràng. Ca mổ thành công và sự phục hồi sau phẫu thuật của bệnh nhân tốt.

Kiểm tra mô học các polyp xác nhận chưa xuất hiện tế bào ác tính. Xét nghiệm di truyền được đặt ra, đã phát hiện một đột biến trong gen APC xác định chẩn đoán FAP. Gia đình bệnh nhân cũng được kiểm tra và phát hiện cha của bệnh nhân, người đang có một vài u nang bì trên da đầu, có một khối u đại tràng.

Hình 3: Hình ảnh nội soi của bệnh nhân đa polyp nhiều kích thước trải dọc lòng đại tràng với nhiều kích thước khác nhau, dễ chảy máu, gây hẹp một phần lòng ruột

3.1 Đột biến gen APC gây ra biến đổi ác tính tế bào nguyên nhân chính hình thành nên ung thư

Gen APC là một gen có vai trò ức chế khối u đa chức năng nằm trên nhánh dài vùng 2 băng 1 của nhiễm sắc thể số 5 (5q21). Với chiều dài khoảng 58 kb, mã hóa protein gồm 2843 acid amin, nó có khả năng gắn với nhiều loại protein khác nhau như β-catenin, actin, CtBP, Asef, IQGAP1, EB1 và với nhiều vi cấu trúc hình ống. Với hơn 100 đột biến đã được nghiên cứu xảy ra ở cả tế bào soma và tế bào sinh dục. Đột biến dòng tế bào sinh dục, đột biến được phát hiện ở các tế bào bạch cầu là phổ biến nhất, chiểm khoảng 85% tổng số đột biến của gen APC. 

Phần lớn các trường hợp là đột biến dịch khung và đột biến tạo bộ ba kết thúc sớm. Bình thường trong cơ thể, protein do gen APC bình thường phiên mã tạo thành có nhiều vùng chức năng, trong đó có vùng gắn với β-catenin. Khi gen này bị đột biến, vùng chức năng này bị mất đi làm β-catenin tăng lên trong bào tương và nhân tế bào, làm hoạt hóa các yếu tố sao chép. Từ đó khởi động các con đường tín hiệu làm tế bào tăng sinh mất kiểm soát dẫn đến hình thành khối u. Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng exon 15 là vùng hay xảy ra đột biến nhất, chiếm khoảng 90% đột biến dòng tế bào sinh dục của gen APC, chính vì vậy các nhà khoa học thường tập trung xác định đột biến ở exon 15.

Hình 4: Đột biến gen APC đóng vai trò cửa ngõ trong con đường biến đổi ác tính tế bào

Bên cạnh đó, đột biến ở gen APC cũng thúc đẩy việc hình thành khối u thông qua mất kết dính tế bào. APC sẽ tương tác với một nhóm β-catenin dưới tế bào, đóng vai trò như thành phần của điểm kết nối, liên kết E-cadherin, α-catenin và xơ actin. Từ đó nó có vai trò điều chỉnh sự kết dính tế bào bằng cách kiểm soát sự phân phối của β-catenin và E-cadherin giữa tế bào chất và màng tế bào. Các đột biến của APC làm mất các vùng liên kết cho β-catenin dẫn đến sự kết dính tế bào bị suy yếu, tạo điều kiện thuận lợi cho các tế bào ác tính xâm lấn và di căn.

Ngoài ra, sự biểu hiện chức năng đầy đủ của gen APC còn giúp ngăn chặn tiến triển chu kỳ tế bào từ pha G0/G1 đến pha S. APC đột biến sẽ gây lỗi trong việc duy trì kiểm soát điểm kiểm tra G1/S, làm tăng mất ổn định tế bào. APC nằm ở tế bào chất, tuy nhiên nó cũng được phát hiện có khả năng đưa vào nhân để thực hiện chức năng sửa chữa DNA ở cả sợi đơn và sợi kép. Khi không được sửa chữa, các tế bào sẽ tích lũy dần các biến đổi di truyền. Vì vậy, về ý nghĩa điều trị, các tế bào ung thư đại trực tràng có đột biến APC nhạy cảm hơn với các tác nhân hóa trị liệu làm tổn thương DNA, như oxalipaltin hoặc 5-fluorouracil.

Hội chứng đa polyp gia đình là gì?

Hội chứng đa polyp gia đình chiếm < 1% các trường hợp ung thư đại trực tràng. Tỷ lệ mắc bệnh này ở Mỹ là 1-3/10000 trẻ em được sinh ra. Phần lớn bệnh nhân không có triệu chứng trong một thời gian dài. Các dấu hiệu ở giai đoạn muộn thường là tiêu chảy, xuất hiện phân máu, sụt cân không rõ nguyên nhân.

Đa polyp gia đình gồm có hai thể: Thể điển hình và thể nhẹ. Ở thể điển hình khi nội soi đại trực tràng cho bệnh nhân có thể phát hiện hàng trăm tới hàng ngàn polyp. Ở những người này, nguy cơ ung thư hóa tăng dần theo tuổi, gần như 100% các trường hợp tiến triển thành ung thư. Độ tuổi trung bình được chẩn đoán là 39. Xu hướng tổn thương xuất hiện nhiều hơn ở bên đại tràng trái. Ở thể nhẹ, số lượng polyp phát hiện được sẽ ít hơn, thường dưới 100. Nguy cơ tích lũy ung thư hóa cũng thấp hơn thể điển hình, dao động từ 70-80% theo các nghiên cứu khác nhau, tổn thương lại hay gặp ở đại tràng phải nhiều hơn.
Ngoài biểu hiện ở đường tiêu hóa, bệnh nhân mắc hội chứng FAP còn có tổn thương ở các cơ quan khác như tụy, gan, tuyến giáp, não…với các hội chứng Turcot hay Gardner.

3.2 Hội chứng Gardner là gì?

Hội chứng Gardner là một biến thể của FAP. Giống như trong FAP, những người mắc hội chứng này sẽ phát triển nhiều polyp tuyến ở đại tràng, ngoài ra cũng xuất hiện nhiều khối u khác, có thể bao gồm:

• Nang biểu bì, thường xuất hiện trong hoặc dưới da;
• U biểu mô và các tổ chức kiên kết, có thể phát triển bất kì vị trí nào của cơ thể;
• U xương.
• Hội chứng Turcot ngoài tăng nguy cơ ung thư đại trực tràng còn dễ mắc u não với hai loại hay gặp bao gồm:
• U nguyên bào đệm: Thường là u tế bào hình sao, đặc trưng bởi tiến triển nhanh, độ ác tính cao, tiên lượng rất xấu.
• U nguyên bào tủy: Hay gặp ở trẻ em, vị trí ban đầu thường là từ tiểu não xâm lấn ra xung quanh.

Gen gây bệnh FAP được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác trong một gia đình theo quy luật trội trên nhiễm sắc thể thường. Gen APC gồm có hai alen. Bố hoặc mẹ mang gen bệnh sẽ có 50% khả năng truyền lại cho con của mình ở mỗi lần sinh.

3.3 Chẩn đoán bệnh FAP – hội chứng đa polyp tuyến gia đình

Để chẩn đoán bệnh FAP cần dựa trên các triệu chứng lâm sàng kết hợp với nội soi đại trực tràng. Khi nội soi, xuất hiện trên 10 pholyp có thể chẩn đoán bệnh. 

Hiện nay, các chuyên gia y tế đã khuyến cáo sử dụng xét nghiệm sinh học phân tử phát hiện đột biến gen APC giúp chẩn đoán xác định bệnh, phân biệt với một số bệnh lý hiếm gặp khác cũng xuất hiện polyp đại trực tràng.
Có thể chỉ định xét nghiệm trong nhiều trường hợp, nhưng tập trung trên các đối tượng có nguy cơ cao như sau:

• Được chẩn đoán mắc các hội chứng di truyền liên quan như hội chứng FAP kể trên. hội chứng Lynch…
• Được chẩn đoán ung thư đại trực tràng ở độ tuổi sớm, thường là dưới 50 tuổi. Từ đó có thể tư vấn về di truyền cho các thành viên trong gia đình.
• Được chẩn đoán mắc đồng thời/ tuần tự nhiều vị trí u đường tiêu hóa hoặc ngoài đường tiêu hóa có liên quan đến các hội chứng kể trên.
• Tiền sử trong gia đình có ít nhất một người thân bậc 1 mắc ung thư đại trực tràng trong đó có 1 người được chẩn đoán trước 50 tuổi, hoặc trên 2 người thân bậc 1 mắc ung thư.

4. Có thể chữa khỏi ung thư đại trực tràng nếu chẩn đoán ở giai đoạn sớm

4.1 Sàng lọc phát hiện ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm

Ung thư đại trực tràng là bệnh lý có thể chữa khỏi hoàn toàn nếu được chẩn đoán ở giai đoạn sớm. Vì vậy trong những gia đình có người mắc hội chứng FAP, có đột biến gen APC, phương pháp sàng lọc tốt nhất hiện nay vẫn là nội soi đại trực tràng. 

Ở thể điển hình, việc sàng lọc có thể bắt đầu ở độ tuổi 10-12 tuổi, mỗi năm một lần. Nếu người thân cũng mang đột biến gen, việc sàng lọc là cần thiết, và nên kéo dài suốt đời, còn nếu không mang đột biến có thể cân nhắc ngừng theo dõi khi đến tuổi 40 mà chưa phát hiện bệnh. 

Với đa polyp thể nhẹ, việc sàng lọc thường được bắt đầu muộn hơn, khoảng 25-30 tuổi bằng cách nội soi đại trực tràng toàn bộ 1-2 năm một lần. Nếu trong quá trình nội soi phát hiện có polyp, cần cắt bỏ và làm giải phẫu bệnh. Nếu lành tính, việc sàng lọc này cũng vẫn cần thiết được duy trì hàng năm.

Phương thức điều trị với hội chứng FAP là phẫu thuật dự phòng. Vì nguy cơ ung thư hóa lên tới 100% đồng thời có quá nhiều polyp gây khó khăn cho quá trình theo dõi tiến triển, cần tư vấn và thảo luận với bệnh nhân cả mặt lợi và mặt hại của phẫu thuật. Đặc biệt cần khuyến cáo nếu xuất hiện biến chứng nặng của polyp như xuất huyết tiêu hóa hoặc kết quả sinh thiết là polyp loạn sản độ cao, nhiều polyp kích thước lớn, số lượng polyp tăng lên nhiều giữa các lần kiểm tra. Với thể nhẹ, chiến lược sàng lọc và theo dõi bằng nội soi sẽ giúp trì hoãn hoặc tránh phải phẫu thuật cho đến khi có chỉ định. 

4.2 Các phương pháp phẫu thuật 

Các phương thức phẫu thuật có thể bao gồm cắt đoạn đại tràng, nối hồi - trực tràng hoặc cắt đại trực tràng toàn bộ, làm hậu môn nhân tạo hoặc tạo hình hậu môn - hồi tràng. Sau phẫu thuật, bệnh nhân sẽ được tiếp tục theo dõi bằng nội soi hàng năm để phát hiện sớm dấu hiệu tái phát.

Ngoài phương thức phẫu thuật, hiện nay các nghiên cứu đang được tiến hành để tìm hiểu xem các loại thuốc có thể hiệu quả trong việc giảm nguy cơ ung thư hay không. Một thủ nghiệm lâm sàng gần đây cho thấy sự kết hợp của hai loại thuốc, sulindac (Clinoril) và erlotinib (Tarceva), làm giảm số lượng polyp đại trực tràng và tá tràng. Tuy nhiên vẫn cần có thêm các nghiên cứu đủ độ mạnh để khuyến cáo thành phương pháp chăm só tiêu chuẩn cho bệnh nhân.

5. Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC cơ sở tin cậy thăm khám và điều trị

Với gần 25 năm thành lập và phát triển, Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC là cơ sở khám chữa bệnh uy tín hàng đầu hội tụ đội ngũ chuyên môn y bác sĩ chuyên môn cao ở các chuyên ngành ung bướu, chẩn đoán hình ảnh, thăm dò chức năng, đặc biệt là di truyền ung thư. Ngoài ra còn có hệ thống máy móc trang thiết bị hiện đại phục vụ nhu cầu khám chữa bệnh chuyên sâu và chẩn đoán bệnh. 

Nếu bạn có lo lắng nguy cơ mắc ung thư, hay những băn khoăn cần phải giải đáp về ung thư đại trực tràng vui lòng liên hệ, đặt lịch khám để được tư vấn và giải đáp một cách chính xác, thấu đáo nhất. 
Mọi thông tin chi tiết vui lòng liên hệ tới số hotline 1900 56 56 56 để được tư vấn hỗ trợ thêm.