Đường lây truyền chẩn đoán điều trị và phòng ngừa virus Epstein-Barr (EBV)

Virus Epstein-Barr (EBV), còn gọi là herpesvirus ở người 4 (HHV-4), là 1 trong 8 loại virus được biết trong gia đình Herpes và là một trong những virus phổ biến nhất ở người.

EBV ADN trong máu được biết đến như là nguyên nhân của bệnh bạch cầu đơn nhân (mononucleosis). EBV cũng liên quan với một số dạng đặc biệt của ung thư, chẳng hạn như u lympho Hodgkin, u lympho Burkitt, ung thư dạ dày, ung thư biểu mô vòm họng và các tình trạng liên quan đến virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) và u lympho của hệ thần kinh trung ương. Cũng có bằng chứng cho thấy nhiễm EBV có liên quan với nguy cơ cao của một số bệnh tự miễn, đặc biệt là dermatomyositis, lupus ban đỏ hệ thống, viêm khớp dạng thấp, hội chứng Sjögren và bệnh đa xơ cứng. Khoảng 200.000 trường hợp ung thư mỗi năm được cho là có liên quan đến EBV.

1. Sinh học của EBV ADN trong máu   

Virus EBV có kích thước đường kính là khoảng 122 nm đến 180 nm, gồm một chuỗi xoắn kép của ADN với khoảng 172.000 cặp base và chứa khoảng 85 gene. EBV ADN được bao quanh bởi một protein vỏ (nucleocapsid protein). Nucleocapsid này được bao quanh bởi ategument được tạo nên bởi protein và lần lượt được bao quanh bởi một lớp vỏ chứa cả các chất béo (lipids) và được bao phủ bởi các glycoproteins, là các phân tử rất cần thiết cho khả năng lây nhiễm của tế bào chủ.

                           Hình 1. Cấu trúc và bộ gen với chuỗi ADN xoắn kép của EBV          

EBV có thể lây nhiễm cho các tế bào lympho B của hệ thống miễn dịch và cho cả các tế bào biểu mô. Cơ chế EBV xâm nhập vào hai loại tế bào này có sự tham gia của nhiều protein khác nhau.

Khi sự nhiễm EBV ADN trong máu ban đầu được kiểm soát, sự nhiễm EBV vẫn tồn tại trong các tế bào lympho B của cá nhân đối với phần còn lại của cuộc sống của họ.

EBV có thể được chia thành hai loại (type) chính, EBV loại 1 và loại EBV 2. Hai loại này có các gen EBNA-3 khác nhau. Sự khác nhau này dẫn đến sự khác nhau của hai loại này về khả năng biến đổi và khả năng tái kích hoạt. Loại 1 là loại chiếm tỷ lệ chiếm ưu thế trên thế giới, trong khi cả hai loại có tỷ lệ như nhau ở châu Phi. Người ta có thể phân biệt EBV loại 1 từ EBV loại 2 bằng cách cắt các bộ gen của virus bằng một enzyme cắt giới hạn và so sánh các kết quả của các đoạn gen được cắt bằng điện di trên thạch (gel).

Trong quá trình nhiễm EBV, các kháng thể đã được hình thành. Các xét nghiệm về kháng thể của EBV có thể được sử dụng để chẩn đoán phân biệt một người chưa bị phơi nhiễm và dễ bị nhiễm EBV với một người mới bị nhiễm, một người đã từng bị nhiễm EBV hoặc một người bị nhiễm EBV mạn tái phát.

2.Tình hình nhiễm EBV ADN trong máu

Sự nhiễm EBV phổ biến đến mức khoảng 90% người trưởng thành trên thế giới đã từng bị nhiễm và có kháng thể chống lại loại virus này [7].

3. Sự lây truyền EBV ADN trong máu

Bệnh do EBV lây nhiễm qua đường nước bọt nên còn được gọi là bệnh của nụ hôn (the kissing disease), virus EBV cũng có thể lây qua chất bài tiết của đường sinh dục.

4. Chẩn đoán EBV ADN trong máu

4.1. Các triệu chứng

Nhiễm virus cấp ở trẻ em thường không biểu hiện triệu chứng, còn ở thiếu niên và người trưởng thành có khoảng 30-50% thể hiện bệnh bạch cầu đơn nhân (mononucleosis) [9] như: mệt mỏi, cảm giác khó chịu, viêm họng, sốt, sưng hạch bạch huyết ở cổ và nách, sưng amidan, đau đầu, nổi mẩn, lách to, ... 

4.2. Các xét nghiệm về EBV ADN trong máu

Để chẩn đoán nhiễm EBV, cần phải dựa vào các xét nghiệm về kháng thể EBV trong huyết tương. Các xét nghiệm kháng thể EBV trong huyết tương có thể được chỉ định trong các trường hợp sau:

- Khi bệnh nhân có các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh bạch cầu đơn nhân

- Khi người thầy thuốc muốn xác định bệnh nhân đã từng tiếp xúc trước với EBV hay chưa?

- Khi một thai phụ có các triệu chứng giống như cúm và người thầy thuốc muốn xác định xem các triệu chứng có phải là do EBV hay do vi sinh vật khác như Toxoplasma goldii, CMV, Rubella, Herpes Simplex, …

Các xét nghiệm này đôi khi có thể được lặp lại khi người thầy thuốc muốn theo dõi sự thay đổi mức độ kháng thể khi xét nghiệm đầu tiên (-) tính, nhưng vẫn còn nghi ngờ về nhiễm EBV.

Các xét nghiệm miễn diễn dịch có thể được sử dụng để phát hiện và đánh giá nhiễm EBV gồm:

-  Kháng thể kháng kháng nguyên vỏ IgM của virus (viral capsid antigen IgM: VCA-IgM): VCA IgM xuất hiện sớm trong giai đoạn cấp của nhiễm EBV và thường biến mất trong vòng 4 đến 6 tuần [5, 8], cũng có thể dai dẳng trong vài tháng [3].

- Kháng thể kháng kháng nguyên vỏ IgG của virus (viral capsid antigen: VCA-IgG): VCA IgG cũng xuất hiện trong giai đoạn cấp của nhiễm EBV, cùng thời gian với việc xuất hiên VCA IgM, đạt mức cao nhất ở 2 đến 4 tuần sau khi khởi phát, giảm dần và sau đó tồn tại suốt đời [3].

- Kháng thể kháng kháng nguyên D sớm (D early antigen IgG: EA-D IgG): mặc dù không thường xuyên có mặt nhưng EA-D IgG có thể tăng trong 3-4 tuần đầu và thường biến mất sau 3-4 tháng [1]. Ở nhiều người, việc phát hiện kháng thể kháng EA-D IgG là một dấu hiệu của nhiễm EBV hoạt động. Tuy nhiên, có khoảng 20% số người khỏe mạnh có thể tồn tại kháng thể kháng EA-D IgG trong nhiều năm.

- Kháng thể kháng kháng nguyên nhân 1 của Epstein Barr (Epstein Barr nuclear antigen-1 IgG: EBNA-1 IgG): EBNA-1 IgG, được xác định bởi kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang, không xuất hiện trong 3-4 tuần đầu ở giai đoạn cấp của nhiễm EBV nhưng xuất hiện dần dần trong khoảng từ 2 đến 4 tháng sau khi khởi phát triệu chứng nên được xem là một chỉ dẫn của nhiễm EBV đã qua. Ở phần lớn bệnh nhân nhiễm EBV mạn và suy giảm miễn dịch, EBNA-1 IgG thường là (-) tính hoặc có mức độ rất thấp [6].

- Xác định tải lượng EBV ADN trong máu: tải lượng EBV ADN huyết tương có thể được định lượng bằng kỹ thuật Realtime PCR.

5. Ý nghĩa lâm sàng của các xét nghiệm kháng thể EBV ADN trong máu

Sự biện luận các kết quả xét nghiệm miễn dịch VCA-IgM (-) tính và VCA-IgG [5, 8] cần phải được đánh giá một cách cẩn thận cùng với triệu chứng lâm sàng và bệnh sử của bệnh nhân:

- Nếu VCA-IgM (-) tính và VCA-IgG (-) tính: chưa bị nhiễm nhưng dễ bị nhiễm EBV.

- Nếu VCA-IgM (+) tính và VCA-IgG (+) tính: bị nhiễm EBV cấp.

- Nếu VCA-IgM (-) tính và VCA-IgG (+) tính: đã từng bị nhiễm EBV.

- Nếu VCA-IgM (-) tính và VCA-IgG (+) tính tăng mạnh: nhiễm EBV mạn tái phát.

Để có thể hiểu biết sâu sắc hơn về nhiễm EBV, có thể sử dụng thêm 2 xét nghiệm khác, đó là: kháng thể kháng kháng nguyên D sớm (EA-D IgG) và thể kháng kháng nguyên nhân 1 của Epstein Barr (EBNA-1 IgG).         

- Nếu VCA-IgG (+) tính và EA-D IgG (+) tính: bệnh nhân bị nhiễm virus EBV cấp.

- Nếu VCA-IgM (-) tính nhưng VCA-IgG (+) tính và kháng thể EBNA-1 IgG cũng (+) tính: bệnh nhân đã bị nhiễm EBV trước đây.

- Nếu mức độ VCA-IgG tăng dần: bệnh nhân bị nhiễm EBV thể hoạt động, còn khi nồng độ giảm dần: bệnh nhân nhiễm EBV gần đây đang được ổn định. Tuy nhiên, mức độ kháng thể EBV không tương quan với mức độ nghiêm trọng của nhiễm EBV hoặc với thời gian kéo dài của bệnh. Mức độ cao của VCA-IgG có thể có mặt và có thể tồn tại suốt đời (Bảng 1).

    Bảng 1. Ý nghĩa lâm sàng của các xét nghiệm miễn dịch của virus Epstein-Barr ở bệnh nhân [2]

Việc xác định EBV ADN bằng kỹ thuật sinh học phân tử có có thể giúp chẩn đoán và theo dõi các bệnh nhân có nguy cơ phát triển các rối loạn sinh lympho liên quan đến EBV [4].

Một số điểm cần chú ý:
Ngoài các xét nghiệm kháng thể EBV nêu trên, để chẩn đoán nhiễm EBV cần xét nghiệm tổng phân tích máu để xem có sự tăng về số lượng bạch cầu (lymphocyte) hay không?

Xét nghiệm kháng thể VCA có thể (+) tính giả do phản ứng chéo với các virus herpes khác như CMV hoặc với các vi sinh vật khác như Toxoplasma gondii.

Xét nghiệm kháng thể VCA có thể (-) tính giả trong giai đoạn sớm của nhiễm EBV hoặc ở trẻ dưới 2 tuổi nhiễm EBV.

Biến chứng thường gặp nhất của nhiễm EBV là vỡ lách. Các biến chứng khác của nhiễm EBV có thể là khó thở do sưng họng, vàng da, phát ban, viêm tụy, co giật, và/hoặc viêm não. Ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch, EBV có thể liên quan đến một số dạng ung thư hiếm gặp như u lympho Burkitt, Hodgkin lymphoma, ung thư biểu mô mũi họng hoặc bệnh đa xơ cứng.

Một số biểu hiện của người bệnh nhiễm EBV ADN trong máu.

6. Điều trị nhiễm EBV ADN trong máu

Hiện chưa có thuốc điều trị đặc hiệu chống EBV. Việc điều trị nhiễm EBV hiện nay chủ yếu là nghỉ ngơi, uống nhiều nước và điều trị các triệu chứng. Tránh bất kỳ môn thể thao hoặc lao động nặng nào có thể gây vỡ lách.

7. Phòng ngừa nhiễm EBV ADN trong máu

Hiện cũng chưa có vaccin phòng lây nhiễm EBV, việc phòng bệnh  chủ yếu là tránh tiếp xúc với nước bọt hoặc dịch sinh dục của người bị nhiễm EBV.

KẾT LUẬN

1. EBV thuộc loại ADN gồm một chuỗi ADN xoắn kép với 172.000 cặp base, chứa khoảng 85 gene.
2. Sự nhiễm EBV là rất phổ biến và cơ thể có khả năng tạo ra kháng thể chống lại loại virus này.
3. EBV có khả năng lây nhiễm qua đường nước bọt hoặc qua chất bài tiết của đường sinh dục.
4. Chẩn đoán nhiễm EBV cần được dựa vào sự kết hợp giữa kết quả VCA-IgM, VCA-IgG, triệu chứng lâm sàng và bệnh sử của bệnh nhân.
5. Hiện chưa có thuốc điều trị đặc hiệu chống EBV.
6. Hiện cũng chưa có vaccin phòng lây nhiễm EBV, việc phòng bệnh  chủ yếu là tránh tiếp xúc với nước bọt hoặc dịch sinh dục của người bị nhiễm EBV.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Bauer G. Simplicity through complexity: immunoblot with recombinant antigens as the new gold standard in Epstein-Barr virus serology. Clin Lab 2001; 47: 223-230.
2. De Paschale M, and Clerici P. Serological diagnosis of Epstein-Barr virus infection: Problems and solutions. World J Virol 2012; 1(1): 31-43.  
3. Evans AS, Niederman JC, Cenabre LC, West B, Richards VA. A prospective evaluation of heterophile and Epstein-Barr virus-specific IgM antibody tests in clinical and subclinical infectious mononucleosis: Specificity and sensitivity of the tests and persistence of antibody. J Infect Dis 1975; 132: 546-554.
4. Holmes RD, Sokol RJ. Epstein-Barr virus and post-transplant lymphoproliferative disease. Pediatr Transplant 2002; 6: 456-464. 
5. Lamy ME, Favart AM, Cornu C, Mendez M, Segas M, Burtonboy G. Study of Epstein Barr virus (EBV) antibodies: IgG and IgM anti-VCA, IgG anti-EA and Ig anti-EBNA obtained with an original microtiter technique: serological criterions of primary and recurrent EBV infections and follow-up of infectious mononucleosis seroepidemiology of EBV in Belgium based on 5178 sera from patients. Acta Clin Belg 1982; 37: 281-298. 
6. 6. Miller G, Grogan E, Rowe D, Rooney C, Heston L, Eastman R, Andiman W, Niederman J, Lenoir G, Henle W, et al. Selective lack of antibody to a component of EB nuclear antigen in patients with chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis 1987; 156: 26-35.
7. Rickinson AB, Kieff E. Epstein-Barr virus. In: Knipe DM, Howley PM, Griffin DE, Martin MA, Lamb RA, et al., editors. Fields virology. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2001: 2575-2627.
8. Schillinger M, Kampmann M, Henninger K, Murray G, Hanselmann I, Bauer G. Variability of humoral immune response to acute Epstein-Barr virus (EBV) infection: evaluation of the significance of serological markers. Med Microbiol Lett 1993; 2: 296-303.
9. Steven NM. Infectious mononucleosis. EBV Reports 1996; 3: 91-95.