Pepsinogen I II và tỷ lệ Pepsinogen I/II: những dấu ấn có giá trị để phát hiện sớm ung thư dạ dày

Ung thư dạ dày (gastric cancer hay gastric adenocarcinoma) là loại ung thư hay gặp thứ tư và là nguyên nhân tử vong thứ hai do ung thư. Phần lớn các ung thư dạ dày xuất phát từ niêm mạc, các ung thư có vị trí khởi phát khác nhau có thể biểu hiện các triệu chứng và diễn biến khác nhau, từ đó dẫn đến cách điều trị và tiên lượng khác nhau.

Ung thư dạ dày là bệnh của người già, nam mắc nhiều hơn nữ (tỷ lệ 2:1), tuy nhiên, ở bệnh nhân trẻ thì tỷ lệ nam nữ bằng nhau. Ung thư dạ dày là một bệnh do nhiều nguyên nhân khác nhau: chủng tộc, nhiễm Helicobacter pylori, môi trường (ví dụ N.nitroso),… Việc chẩn đoán ung thư dạ dày giai đoạn sớm thực sự đã làm tăng tỷ lệ chữa khỏi và làm giảm tỷ lệ tử vong một cách rất đáng kể. Xét nghiệm pepsinogen I, II huyết thanh và tỷ lệ PGI/II có thể giúp thực hiện được điều đó.

Hình ảnh minh họa vị trí tổn thương dạ dày.

1.  Sinh học của pepsinogen

Pepsinogen (PG) là tiền enzyme (proenzyme) của pepsin - một enzyme thủy phân protein - được bài tiết bởi các tế bào niêm mạc của dạ dày. Pepsinogen là một protein gồm 375 gốc acid amin, có khối lượng phân tử 42 kDa. Pepsinogen được tồn tại dưới hai dạng: pepsinogen I (PG I) và pepsinogen II (PG II). Pepsinogen I được tổng hợp bởi các tế bào chính của niêm mạc ở vùng đáy dạ dày, trong khi PG II được tổng hợp bởi các tế bào niêm mạc của tất cả các vùng tâm vị, vùng đáy, vùng  hang vị và của hành tá tràng (xem hình 1).
 

Hình 1. Sự sản xuất pepsinogen I (màu đỏ) và pepsinogen 2 (màu vàng) ở các vùng khác nhau của dạ dày và hành tá tràng: 1: vùng tâm vị, 2: vùng đáy, 3: vùng môn vị, 4: vùng hành tá tràng.

Pepsinogen không chỉ được tiết vào trong lòng dạ dày, được thủy phân thành pepsin nhờ tác dụng hoạt hóa của acid chlohydric của dạ dày để thủy phân protein thức ăn, mà một phần nhỏ còn được bài tiết vào máu. Mức độ của hai loại pepsinogen I và II huyết thanh phản ánh tình trạng hình thái và chức năng của các phần khác nhau của niêm mạc dạ dày-hành tá tràng. Khi hoạt động của niêm mạc vùng đáy dạ dày bị giảm, mức độ pepsinogen I huyết thanh giảm, trái lại mức độ PGII huyết thanh không thay đổi. Kết quả là sự giảm dần của tỷ số PGI/PGII liên quan chặt chẽ với sự tiến triển tăng dần từ niệm mạc vùng đáy bình thường thành viêm teo dạ dày, lúc này số lượng tế bào chính giảm đi. Chính vì vậy, sự giảm mức độ pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PGI/II có thể được sử dụng để đánh giá nguy cơ và phát hiện sớm ung thư dạ dày ở những bệnh nhân.

2. Chỉ định của xét nghiệm pepsinogen I, II và tỷ lệ PGI/PGII

- Xét nghiệm pepsinogen I, II và tỷ lệ PGI/II được sử dụng để sàng lọc và chẩn đoán ung thư dạ dày nên thường được chỉ định khi bệnh nhân có các triệu chứng sớm của ung thư dạ dày như:

+ Khó tiêu dai dẳng;

+ Ợ hơi;

+ Cảm thấy no rất nhanh khi ăn;

+ Đầy hơi sau khi ăn;

+ Mệt mỏi;

+ Đau vùng thượng vị;

+ Nôn.

Đau bụng, đầy hơi là những biểu hiện ban đầu của bệnh.

-  Xét nghiệm này cũng có thể được chỉ định khi bệnh nhân có các triệu chứng muộn của ung thư dạ dày như:

+ Xuất hiện máu trong phân hoặc phân đen;

+ Ăn mất ngon;

+ Giảm cân;

+ Ứ dịch trong dạ dày;

+ Thiếu máu;

+ Vàng da, vàng mắt.

3. Ý nghĩa lâm sàng của xét nghiệm pepsinogen I, II và tỷ lệ PGI/PGII

Giá trị bình thường của mức độ pepsinogen I huyết thanh ở những người khỏe mạnh bình thường được sử dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới là > 70 ng/mL, của pepsinogen II là  7,5 ng/mL và của tỷ lệ PGI/II là > 3 [2, 3, 4, 5, 6, 8, 11]. Mức độ pepsinogen I, pepsinogen II và tỷ lệ PGI/II không khác nhau theo tuổi và giới.

Mức độ pepsinogen I huyết thanh với giá trị cắt (cut-off) ≤ 70 ng/mL được xem là giá trị (+) tính đối với các bệnh tiền ung thư (precancerous diseases of stomach) và ung thư dạ dày [5].

Tỷ lệ PGI/II với giá trị cắt là  ≤ 3 được xem là giá trị (+) tính đối với các bệnh tiền ung thư và ung thư dạ dày [5].

Về ung thư dạ dày, người ta đã xác định được quá trình tổn thương về tế bào bệnh học diễn biến theo thứ tự sau: viêm dạ dày mạn (chronic gastritis), viêm teo dạ dày mạn (atrophic chronic gastritis), dị sản (metaplasia) và loạn sản (dysplasia). Vậy mức độ pepsinogen I, II huyết thanh và tỷ lệ PGI/PGII thay đổi như thế nào trong quá trình tiến triển của ung thư dạ dày?

Ở bệnh nhân bị các bệnh dạ dày lành tính như viêm, loét dạ dày hoặc tá tràng, các công trình nghiên cứu cho thấy không có sự thay đổi có ý nghĩa về mức độ pepsinogen I ở những bệnh nhân bị loét dạ dày, viêm dạ dày do H.pylori, bệnh dạ dày do tăng áp lực tĩnh mạch cửa (portal hypotensive gastropathy), chứng khó tiêu không có loét (non-ulcer dyspepsia-NUD) và viêm trợt dạ dày (erosive gastritis) so người khỏe mạnh bình thường. Tuy nhiên, cũng có công trình nghiên cứu cho thấy ở bệnh nhân bị loét dạ dày (peptic ulcer) hoặc loét hành tá tràng do nhiễm H.pylori, mức độ pepsinogen I, II huyết thanh cao hơn so với ở người bình thường [1, 12].

Phát hiện sớm ung thư dạ dày bằng tầm soát sớm qua xét nghiệm pepsinogen.

Ở bệnh nhân bị viêm teo dạ dày (atrophic gastritis), mức độ pepsinogen I huyết thanh giảm một cách có ý nghĩa trong khi mức độ pepsinogen II huyết thanh hầu như không thay đổi. Trong viêm teo dạ dày nặng (severe), mức độ pepsinogen I huyết thanh có thể giảm xuống dưới 20 ng/mL, tùy thuộc vào mức độ tổn thương niêm mạc do viêm teo. Độ nhạy và độ nhạy chẩn đoán viêm teo dạ dày của mức độ pepsinogen I huyết thanh tương ứng là 92% và 90%. Có sự giảm một cách có ý nghĩa mức độ pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PG I/ II ở những bệnh nhân viêm teo dạ dày so với ở những bệnh nhân viêm dạ dày lớp nông (superficial) hoặc viêm dạ dày mà niêm mạc hãy còn bình thường [1, 12]. Như vậy, sự giảm mức độ pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PG I/ II có thể được sử dụng như những dấu ấn cho chẩn đoán các tổn thương dạ dày tiền ung thư (premalignant gastric lesions) [8], điều này có thể giúp sàng lọc để chẩn đoán sớm nguy cơ ung thư dạ dày.

Đối với ung thư dạ dày (gastric cancer hoặc gastric adenocarcinogen), khối u thường phát triển ở niêm mạc dạ dày do tác động của viêm teo dạ dày mạn tính. Vì vậy, việc định lượng các pepsinogen huyết thanh có thể được xem như một “sinh thiết huyết thanh” (serological biopsy), cho phép phát hiện sớm các bệnh nhân ung thư dạ dày. Nhiều công trình nghiên cứu [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,12] ở nhiều nước, trong một thời gian dài với nhiều nghìn bệnh nhân ung thư dạ dày đã cho thấy mức độ pepsinogen I huyết thanh của bệnh nhân ung thư dạ dày giảm một cách có ý nghĩa rõ rệt, trong khi hầu như không có sự thay đổi có ý nghĩa của mức độ pepsinogen II huyết thanh ở bệnh nhân ung thư dạ dày so với ở  người bình thường. Vì vậy, tỷ lệ PGI/II ở bệnh nhân ung thư dạ dày cũng giảm một cách có ý nghĩa so với các giá trị này ở người bình thường. Đối với mức độ nặng của ung thư dạ dày, các giá trị pepsinogen I và tỷ lệ PGI/II giảm nhiều hơn một cách có ý nghĩa ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn tiến triển so với ở bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn sớm [1].

Để chẩn đoán phân biệt ung thư dạ dày với các bệnh dạ dày khác, Zhang XM và cộng sự (2014) [12] đã so sánh mức độ pepsinogen I, II và tỷ số PGI/II của các bệnh nhân bị các bệnh dạ dày (như viêm dạ dày thể không teo hoặc teo mạn tính, loét dạ dày hoặc hành tá tràng, ung thư dạ dày giai đoạn sớm và giai đoạn tiến triển) với các mức độ này của người khỏe mạnh đã thấy rằng các bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn sớm và giai đoạn tiến triển có mức độ pepsinogen I và tỷ số PGI/II thấp hơn một cách có ý nghĩa so với các giá trị này ở người bình thường (với P<0,005). So với các bệnh nhân bị viêm teo dạ dày, các bệnh nhân bị ung thư dạ dày giai đoạn sớm và giai đoạn tiến triển cũng có mức độ pepsinogen I và tỷ lệ PGI/II thấp hơn một cách có ý nghĩa (p<0,001). Nếu lấy giá trị cắt của pepsinogen I ≤ 70 ng/mL và lấy tỷ lệ PGI/II ≤ 6, độ nhạy và độ đặc hiệu của chẩn đoán ung thư dạ dày tương ứng sẽ là 62,1 và 94,2%.

Như vậy, sự giảm mức độ pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PGI/II là những yếu tố nguy cơ của ung thư dạ dày. Việc sử dụng kết hợp mức độ pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PGI/II có thể giúp chẩn đoán sớm ung thư dạ dày. Tuy nhiên, một khi xét nghiệm pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PGI/II (+) tính, để khẳng định chẩn đoán ung thư dạ dày, điều cần thiết là cần xét nghiệm thêm một số dấu ấn ung thư dạ dày khác như CA 72-4, CA 19-9, CEA, cũng như nội soi dạ dày tìm khối u và sinh thiết các vị trí nghi ngờ ung thư trên khối u để chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học.

KẾT LUẬN

1. Sự giảm mức độ pepsinogen I huyết thanh với giá trị cắt (cut-off) là ≤ 70 ng/mL và tỷ lệ PGI/II ≤ 3 là dấu ấn của các tổn thương tiền ung thư và ung thư dạ dày.
2. Xét nghiệm pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PGI/II có thể được chỉ định để chẩn đoán ung thư dạ dày ở những bệnh nhân có các triệu chứng ung thư dạ dày.

3. Sự kết hợp giữa mức độ pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PGI/II có thể giúp chẩn đoán phân biệt ung thư dạ dày với các bệnh dạ dày lành tính khác.

4. Xét nghiệm pepsinogen I huyết thanh và tỷ lệ PGI/II có thể được sử dụng để sàng lọc trong cộng đồng nhằm phát hiện sớm tiền ung thư và ung thư dạ dày do xét nghiệm này dễ kết hợp với các phương pháp sàng lọc khác, cách thực hiện đơn giản và giá thành rẻ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Cao Q, Ran ZH, Xiao SD. Screening of atrophic gastritis and gastric cancer by serum pepsinogen, gastrin-17 and Helicobacter pylori immunoglobulin G antibodies. J Dig Dis 2007; 8(1): 15-22.

2. Kang JM, Kim N, Yoo IY, et al. The role of serum pepsinogen and gastrin test for the detection of gastric cancer in Korea. Helicobacter 2008 Apr; 13(2): 146-156.

3. Kitahara F, Kobayashi K, Sato T, et al. Accuracy of screening for gastric cancer using serum pepsinogen concentrations. Gut 1999; 44: 693-697.

4. Lomba-Viana R, Dinis-Ribeiro M, Fonseca F, et al. Serum pepsinogen test for early detection of gastric cancer in a European country. Eur Gastroenterol Hepatol 2012 Jan; 24(1): 37-41.

5. Mahmood R, Nahla G, Kalida AL. The role of pepsinogen test among the patients with gastric cancer. J Fac Med Baghdad 2010; 52(2): 193-197.

6. Masjedizadeh AR, Hajiani E, Alavinejad P, et al. Diagnostic Value of Pepsinogen I and II for Pre-cancerous Gastric Lesions in Dyspeptic Patients. J Gastroenterol Hepatol Res 2013; 2(1): 269-273.

7. Miki K, Ichinose M, Kawamura N, et al. The significance of low serum pepsinogen levels to detect stomach cancer associated with extensive chronic gastritis in Japanese subjects. Jpn J cancer Res 1989 Feb; 80(2): 111-114.

8. Miki K. Gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method. Gastric cancer 2006; 9(4): 245-253.

9. Miki K, Fujishiro M, Kodashima S, Yahagi N. Long-term results of gastric cancer screening using the serum pepsinogen test method among an asymptomatic middle-aged Japanese population. Dig Endosc 2009 Apr; 21(2): 78-81.

10. Mukoubayashi C, Yanaoka K, Ohata H, et al. Serum pepsinogen and gastric cancer screening. Intern Med 2007; 46(6): 261-266.

11. Ubukara H, Konishi S, Nakachi T, et al. Characteristics of the serum pepsinogen (PG) test, and the relationship between Pg test results and gastric cancer outcomes. Scand J Surg 2010; 99(4): 201-207.

12. Zhang XM, Li JX, Zhang GY, et al. The value of serum pepsinogen levels for the diagnosis of gastric diseases in Chinese Han people in midsouth China. BMC Gastroenterology 2014, 14: 13-18.