Các yếu tố nguy cơ phát triển xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn và tác dụng của điều trị kháng virus

Ngày 03/11/2018 PGS TS Nguyễn Nghiêm Luật

Diễn biến tự nhiên của viêm gan B mạn là sự tương tác phức tạp của các yếu tố virus, môi trường và vật chủ. Quá trình nhiễm HBV mạn được chia thành 4 giai đoạn dựa trên sự tương tác của virus-virus: dung nạp miễn dịch, thanh thải miễn dịch, mang virus ít hoặc không hoạt động và tái phát.

1. Diễn biến tự nhiên của viêm gan B mạn là sự tương tác phức tạp của các yếu tố virus, môi trường và vật chủ. Quá trình nhiễm HBV mạn được chia thành 4 giai đoạn dựa trên sự tương tác của virus-virus: dung nạp miễn dịch, thanh thải miễn dịch, mang virus ít hoặc không hoạt động và tái phát.

2. Có 5 yếu tố có thể được sử dụng để dự đoán xơ gan ở bệnh nhân viêm gan mạn là: tuổi ≥ 45, virus viêm gan B dương tính, HBeAg âm tính, số lượng tiểu cầu <150 Giga/ L, và HBV DNA ≥ 2.000 IU/ L (≥ 10⁶ bản sao/ mL), được xác định là các yếu tố dự báo độc lập có ý nghĩa của xơ gan trong nhiều phân tích logic đa biến.

3. Chỉ định: điều trị kháng virus cần được chỉ định ở bệnh nhân chưa xơ gan dựa trên mức độ ALT và HBV DNA cao, ở bệnh nhân xơ gan còn bù có mức độ HBV DNA> 2000 IU/ mL, ở bất kể mức độ nào của ALT, và ở bệnh nhân xơ gan mất bù có mức độ HBV DNA có thể phát hiện được.

4. Sự điều trị thuốc kháng virus interferon alpha cho thấy có ý nghĩa lâm sàng ở những bệnh nhân viêm gan B mạn xơ hóa gan tiến triển do có khả năng làm giảm sự tiến triển từ xơ hóa gan đến xơ gan. Tuy nhiên, liệu pháp interferon bị chống chỉ định ở bệnh nhân xơ gan mất bù.

5. Sự điều trị kháng virus của các thuốc tương tự nucleos (t)ide (NAs) như lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) và tenofovir disoproxil (TDF), cho thấy có sự cải thiện mô học và phục hồi xơ hóa ở đa số bệnh nhân viêm gan B mạn có sự ức chế virus thành công.

The risk factors for the development of liver cirrhosis in chronic hepatitis B patients and the effects of antiviral therapy

Luat Nghiem nguyen

MEDLATEC General Hospital

Abstract

1. The natural history of CHB is a complex interplay of virological, environmental and host factors. The natural course of chronic HBV infection can be divided into four phases based on the virus-host interaction: immune tolerance, immune clearance, low or non-replication, and reactivation.

2. There are five predictive factors that may be used as parameters for the prediction of liver cirrhosis in chronic hepatitis patients: an age of ≥ 45 years, positive hepatitis D virus (HDV), negative HBeAg, platelet count of < 150 Giga/L, and HBV DNA ≥ 2.000 IU/L (≥ 10⁶ copies/mL), were identifed as significant independent predictors of liver cirrhosis in multiple logistic analyses.

3. Indications: antiviral therapy may be indicated in patients with precirrhotic liver disease, be based on elevated ALT levels, and high levels of serum HBV DNA, in patients with compensated cirrhosis and HBV DNA >2000 IU/mL, regardless of ALT level, and in patients with decompensated cirrhosis and detectable HBV DNA levels.

4. Antiviral therapy of interferon-α is clinically significant in patients with advanced fibrosis by the reduction of fibrosis progression to cirrhosis. However, interferon therapy is contraindicated in patients with decompensated cirrhosis.

5. Antiviral therapy of nucleos(t)ide analogs (NAs) such as lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) or tenofovir disoproxil (TDF), have shown that histological improvement and regression of fibrosis can be achieved in the majority of patients with chronic hepatitis B by successful viral suppression.

Viêm gan B mạn (CHB) có liên quan đến sự phát triển của xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC) và cuối cùng là tử vong liên quan đến bệnh gan. Có khoảng 6-20% số bệnh nhân viêm gan mạn sẽ phát triển thành xơ gan trong 5 năm nếu không được điều trị (Lun-Gen Lu, 2014 [7]). Hàng năm, có khoảng 2% -5% bệnh nhân bị xơ gan B liên quan đến HBV phát triển thành xơ gan mất bù (cổ trướng, vàng da, bệnh não gan và xuất huyết tiêu hóa). Tiên lượng của bệnh nhân xơ gan liên quan đến HBV mất bù là nghèo, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 14% -35% so với 84% ở bệnh nhân xơ gan còn bù (Chung GE, 2014 [4]).

Mục tiêu của điều trị kháng virus ở bệnh nhân xơ gan liên quan đến HBV là làm ổn định, cải thiện mức độ nghiêm trọng của bệnh gan, cải thiện các triệu chứng lâm sàng, nâng cao chất lượng cuộc sống và kéo dài sự sống của bệnh nhân. Bài viết này nhằm trả lời các câu hỏi sau:

- Tình trạng xơ hóa gan và xơ gan thường xảy ra trong giai đoạn nào của viêm gan b mạn?

- Các yếu tố nguy cơ xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn là gì?

- Các phương pháp điều trị bằng Interferon alpha hoặc bằng các thuốc kháng virus tương tự nucleos(t)ide (nucleos(t)ide analogues: NAs) có làm giảm được mức độ xơ hóa gan hoặc xơ gan hay không?

1. Sự thay đổi một số thông số về Hóa Sinh, Sinh học phân tử, Miễn dịch và Mô bệnh học ở các giai đoạn nhiễm virus viêm gan B mạn

Sự thay đổi một số thông số về Hóa Sinh, Sinh học phân tử, Miễn dịch và Mô bệnh học (mức độ xơ hóa gan hoặc xơ gan) ở các giai đoạn nhiễm virus viêm gan B mạn được thể hiện ở Bảng 1.

Bảng 1. Sự thay đổi một số thông số về Hóa Sinh, Sinh học phân tử, Miễn dịch và Mô bệnh học ở các giai đoạn nhiễm virus viêm gan B mạn (Alavial SM, 2016 [1])

Thông số	Giai đoạn 1: Dung nạp miễn dịch	Giai đoạn 2: Thanh thải miễn dịch	Giai đoạn 3: Mang virus không hoạt động	Giai đoạn 2: Viêm gan B mạn HBeAg (-) tính
ALT	Bình thường	Tăng	Bình thường	Tăng
HBV DNA	Tăng, điển hình >1 triệu IU/mL	Tăng ≥20.000 IU/mL (100.000 copies/mL)	Thấp hoặc không thể phát hiện, <2.000 IU/mL	Tăng ≥2.000 IU/mL
HBeAg	(+) tính	(+) tính	(-) tính	(-) tính
Mô bệnh học gan	Bình thường hoặc viêm gan nhẹ	Viêm hoại tử hoặc xơ hóa vừa hoặc nặng	Bình thường hoặc viêm nhẹ	Viêm vừa hoặc nặng và xơ hóa ± xơ gan

Ghi chú: Dung nạp miễn dịch: imune tolerance, thanh thải miễn dịch: immune clearance, trạng thái mang virus không hoạt động: inactive carrier state, viêm gan B mạn HBeAg (-) tính: HbeAg-negative chronic hepatitis B; 1 IU/mL = 5,6 copies/mL.

2. Các yếu tố nguy cơ xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn

Trong một nghiên cứu tổng quan trên 2928 bệnh nhân viêm gan B mạn có xơ gan và 6530 người viêm gan B mạn đối chứng không xơ gan ở Trung Quốc, Cai G, 2018 [2], thấy rằng, ở bệnh nhân viêm gan B mạn, các thói quen như nghiện rượu, hút thuốc lá, sự tăng bilirubin toàn phần, tăng tỷ số AST/ALT huyết thanh, các yếu tố gia đình mắc viêm gan B, giới tính và tuổi tăng có thể là các yếu tố nguy cơ phát triển xơ gan (Bảng 2).

Bảng 4. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn (Cai G, 2018 [2]).

TT	Các thông số	Xơ gan, n	Không xơ gan, n	OR (95% CI) hoặc MD (95% CI)*	P
1	Nghiện rượu	985	4000	1,32 (1,11-1,59)	<0,002
2	Hút thuốc lá	1139	3623	1,26 (1,04-1,52)	<0,02
3	Lịch sử gia đình viêm gan B	441	639	1,95 (1,05-3,62)	0,03
4	Giới tính nam	2560	6843	1,33 (1,08-1,65)	0,008
5	Tỷ lệ AST / ALT	309	617	0,29 (0,18-0,39)*	0,001
6	Bilirubin toàn phần	1679	1267	8,25 (5,58-10,92)*	<0,00001
7	Thời gian viêm gan B	580	779	2,68 (2,21-3,15)*	<0,00001
8	Tuổi già	2215	2042	7,37 (4,60-10,14)*	<0,00001

Ghi chú: *OR=odds ratio (tỷ lệ Odds), MD=mean difference (sự khác trung bình)

Nghiên cứu này chỉ đánh giá các yếu tố nguy cơ xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn bằng phân tích đơn biến (univariate analysis) mà chưa đánh giá bằng phân tích hồi quy logic đa biến (multiple logistic regression analysis).

Trong nghiên cứu khác, Alavial SM, 2016 [1] khi sử dụng phân tích đơn biến, đã thấy rằng có 9 yếu tố như tuổi ≥45, đái tháo đường, HBeAg (-) tính, đồng nhiễm HDV, HCC, AST ≥40 U/L, bilirrubin toàn phần ≥15 µmol/L, tiểu cầu <150, và HBV DNA ≥2.000 IU/mL, được xem là các yếu tố độc lập dự đoán xơ gan (Bảng 3).

         Bảng 3. Phân tích đơn biến các yếu tố nguy cơ đối với xơ gan ở bệnh nhân viêm gan B mạn (Alavial SM, 2016 [1])

TT	Các thông số	n	n (xơ gan/không xơ gan)	OR (95% CI)	P
1	Tuổi (năm) <45 ≥45	123 114	5/118 36/3031	10,89 (4,10-28,97)	<0,001
2	Đái tháo đường	46	16/30	3,54 (1,69-7,41)	0,001
3	HBeAg (-) tính	87	5/82	5,18 (1,95-13,77)	0,001
4	Đồng nhiễm HDV	24	15/9	11,99 (4,77-30,16)	<0,001
5	HCC	13	8/5	11,64 (3,32-40,85)	<0,001
6	AST (U/L) <40 ≥40	189 48	24/165 17/31	3,77 (1,82-7,83)	<0,001
7	Bilirrubin (µmol/L) <15 ≥15	206 31	30/176 11/20	3,23 (1,41-6,28)	0,006
8	Tiểu cầu <150 ≥150	31 186	25/26 16/170	10,22 (4,82-21,65)	<0,001
9	HBV DNA <2.000 IU/mL ≥2.000 IU/mL	189 44	20/169 19/25	4,37 (2,14-8,95)	<0,001

Sự liên quan giữa mức độ HBV huyết thanh và nguy cơ xơ gan được thể hiện ở Hình 1.

Hình 1. Sự liên quan giữa mức độ HBVDNA huyết thanh và nguy cơ xơ gan (Iloeje UH, 2006 [5])

10 thông số khác cũng được phân tích đơn biến như giới, thời gian mắc bệnh, hút thuốc lá, uống rượu, gan nhiễm mỡ, tiền sử gia đình (nhiễm HBV, xơ gan, HCC), albumin huyết thanh, ALT huyết thanh, PT, FBS, nhưng không thấy có sự liên quan một cách có ý nghĩa đối với xơ gan.

Tuy một số yếu tố ở Bảng 2 mặc dù có ý nghĩa thống kê trong phân tích đơn biến nhưng đã không đạt được ý nghĩa thống kê trong phân tích hồi quy logic đa biến. Trong nghiên cứu này, khi phân tích hồi quy logic đa biến, chỉ còn 5 yếu tố là tuổi ≥45, đồng nhiễm HDV, HBeAg (-) tính, tiểu cầu <150 G/L và HBV DNA ≥2.000 IU/mL, là các yếu tố độc lập dự đoán xơ gan (Bảng 4).

      Bảng 4. Phân tích hồi quy logic đa biến ở bệnh nhân viêm gan B mạn (Alavial SM, 2016 [1])

TT	Thông số	OR (CI 95%)	P
1	Tuổi (≥45 vs <45)	5,07 (1,62-15,80)	0,005
2	Đồng nhiễm HDV	12,03 (3,21-45,07)	<0,001
3	HBeAg (âm tính/dương tính)	3,87 (1,05-14,25)	0,042
4	Số lượng tiểu cầu (<150 vs ≥150 G/L)	2,90 (1,08-7,78)	0,034
5	Mức độ HBV DNA (≥2.000 vs <2000 IU/mL)	9,54 (3,47-26,21)	<0,001

3. Điều trị kháng virus làm giảm nguy cơ xơ gan và các biến chứng của xơ gan

Câu hỏi được đặt ra là liệu việc điều trị bằng thuốc kháng virus như inerferon alpha hoặc các thuốc uống tương tự nucleos(t)ide (nucleos(t)ide analogues: NAs) có giúp phục hồi sự xơ hóa gan, làm chậm xơ gan, làm giảm tỷ lệ xơ gan mất bù hoặc ung thư biểu mô tế bào gan hay không?

1. Tác dụng của điều trị interferon (IFN)

IFN có tác dụng ức chế HBV bằng cách tác dụng trực tiếp trên virus và điều biến miễn dịch. Liều điều trị của Peg-IFNa-2a ở bệnh nhân viêm gan B mạn có HBeAg dương tính hoặc HBeAg âm tính là 180 mg/ lần/ tuần, tiêm dưới da, trong 48 tuần. Các nghiên cứu theo dõi dài hạn sau 4 đến 6 tháng điều trị IFN ở các bệnh nhân HBeAg dương tính cho thấy có sự giảm về sự tiến triển của xơ hóa gan, đặc biệt là ở những bệnh nhân có sự chuyển đổi HBeAg huyết thanh bền vững. Một nghiên cứu so sánh 233 được điều trị IFN với 233 bệnh nhân HBeAg dương tính chưa điều trị, phù hợp về tuổi, giới tính, ALT, tình trạng HBeAg, mô học và thời gian theo dõi, cho thấy tỷ lệ xơ gan tích lũy giảm (17,8% so với 33,7% ở kiểm soát; P = 0,041) sau khi theo dõi trung bình là 6,8 (1,1-15,5) năm (Liaw YF, 2013, [6]). 13 nghiên cứu gồm tổng cộng 707 bệnh nhân HBV được điều trị bằng interferon-alpha-2a hoặc -2b trong 12-83 tháng, trong đó có một nghiên cứu sử dụng peginterferon, so với 787 bệnh nhân không được điều trị, cho thấy có một sự giảm đáng kể tỷ lệ tiến triển xơ hóa, với mức giảm nguy cơ là 0,49 (-0,64--0,34, P <0,0001) (Poynard T, 2009 [9] (Bảng 5).

Bảng 5. Sự phục hồi xơ gan trong quá trình điều trị lâu dài với interferon (Liaw YF, 2013 [6], Poynard T, 2009 [9])

TT	Thuốc	n (điều trị/ không điều trị)	Thời gian theo dõi (năm)	RR (điều trị/ không điều trị)	P
1	Interferon	233/233	1,1-15,5	0,52	0,041
2	Interferon-alpha	707/787	1,0-6,9	0,49	<0,0001

Trong số những bệnh nhân HBeAg âm tính ở châu Âu được điều trị bằng IFN trong 6-24 tháng, những người đạt được đáp ứng kéo dài cũng cho thấy có sự giảm sự tiến triển của điểm số xơ hóa gan. Các số liệu nghiên cứu trong một thời gian dài cho thấy liệu pháp IFN ở những bệnh nhân HBeAg dương tính dẫn đến sự chuyển đổi huyết thanh tích lũy, làm tăng sự sạch HBsAg huyết thanh và làm giảm sự xơ hóa, xơ gan và sự tiến triển HCC, đặc biệt ở những bệnh nhân có đáp ứng điều trị bền vững (SVR). Ở những bệnh nhân HBeAg âm tính, những người có có đáp ứng điều trị bền vững và những người sạch HBsAg có kết quả tốt hơn. Peg-IFN thường có tác dụng tốt hơn IFN trong điều trị viêm gan B mạn. Tuy nhiên, liệu pháp interferon bị chống chỉ định ở những bệnh nhân xơ gan mất bù (Okada M, 2017 [8]).

3.2. Tác dụng của điều trị các thuốc tương tự nucleos(t)ides (IFN)

Các thuốc uống tương tự nucleos(t)de (NAs) có tác dụng ức chế virus viêm gan B bằng cách ức chế enzym sao chép ngược (reverst transcriptase) của virus. Việc điều trị lâu dài HBV bằng LAM hoặc ADV (> 3 năm) có tác dụng cải thiện sự xơ hóa hoặc sự đảo ngược của sự xơ hóa tiến triển. Có một tỷ lệ tích lũy thấp hơn đáng kể ở xơ gan và/ hoặc phát triển HCC (P = 0,005) với liệu pháp LAM dài hạn (trung bình 89,9 tháng; khoảng 26,5–128,3 tháng) ở 142 bệnh nhân HBeAg dương tính, không xơ gan so với 124 bệnh nhân có HBeAg dương tính chưa được điều trị. Việc điều trị lâu dài với ETV hoặc TDF có tác dụng duy trì mức độ HBV DNA huyết thanh không phát hiện được ở > 90% bệnh nhân và tỷ lệ kháng thuốc rất thấp. Có sự cải thiện số điểm xơ hóa tương ứng ở 57% và 88% bệnh nhân được điều trị bằng ETV trong 3 và 6 năm. Sự phục hồi đáng kể sự xơ hóa gan hoặc xơ gan cũng được thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng TDF trong 5 năm (Bảng 6).

Bảng 6. Sự phục hồi xơ gan trong quá trình điều trị lâu dài với các thuốc tương tự nucleos(t)ides (Liaw YF, 2013 [6], Calvaruso V, 2014 [3])

TT	Nucleos(t)ides	n	HBeAg	Thời gian điều trị (năm)	Sự phục hồi xơ hóa gan (%)
1	Lamivudine	63	+	3	33
2	Adefovir	24 15	- +	5 5	71 60
3	Entecavir	21 57	+ hoặc - + hoặc -	3 6⁺	57 88
4	Telbivudine	921 446	+ hoặc - + hoặc -	2 2	65 67
5	Tenofovir	348 96*	+ hoặc - + hoặc -	5 5	51 74

Ghi chú: *Bệnh nhân đã bị xơ gan khi bắt đầu điều trị; ⁺Thời gian trung bình khi sinh thiết gan (3-7 năm).

Các nghiên cứu cũng chỉ ra rằng việc sử dụng kịp thời NAs có thể cải thiện chức năng gan và làm tăng tỷ lệ sống sót ở những bệnh nhân xơ gan mất bù. Việc duy trì sự ức chế sự nhân lên của HBV bằng điều trị NAs có thể hạn chế sự xơ hóa gan, xơ gan, xơ hóa tái phát, làm giảm sự phát triển xơ gan và ngăn ngừa sự tiến triển của HCC ở những bệnh nhân xơ hóa gan tiến triển hoặc xơ gan. Do tỷ lệ ức chế HBV được duy trì ở mức cao, ETV hoặc TDF là các thuốc tốt hơn trong việc giảm sự tiến triển của bệnh hơn so với LAM. Tuy nhiên, các phương pháp điều trị hiện tại chỉ làm giảm nguy cơ, phục hồi sự xơ hóa gan, làm chậm tiến triển của xơ gan, mà không ngăn chặn được hoàn toàn xơ gan hoặc ung thư biểu mô tế bào gan. Vì vậy, bệnh nhân viêm gan B mạn cần phải được theo dõi định kỳ để có thể đánh giá giai đoạn viêm gan B, mức độ xơ hóa gan, xơ gan, ung thư biểu mô tế bào gan, để có thể phát hiện sớm và điều trị kịp thời.

Tài liệu tham khảo

1. Alavial SM, Imanieh MHa, and Imanieh MHo. Predictive Factors in the Incidence of Cirrhosis in Chronic Hepatitis B Virus Infections. Hepat Mon 2016; 16(5): e34790.

2. Cai G, Chen Y, Zhou B, et al. Meta-Analysis of Risk Factors for Development of Liver Cirrhosis in Chronic Hepatitis B Patients. Infect Dis Clin Res 2018; 4(2): 004-009.

3. Calvaruso V, Craxì A. Regression of fibrosis after HBV antiviral therapy. Is cirrhosis reversible? Liver Int 2014 Feb; 34 Suppl 1: 85-90.

4. Chung GE, Lee JH, and Kim YJ. Does antiviral therapy reduce complications of cirrhosis? World J Gastroenterol 2014 Jun 21; 20(23): 7306-7311.

5. Iloeje UH, Yang HI, Su J, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gasroenterology 2006 Mar; 130(3): 678-686.

6. Liaw YF. Impact of therapy on the outcome of chronic hepatitis B. Liver Int 2013 Feb; 33 Suppl 1: 111-115.

7. Lun-Gen Lu. Antiviral Therapy of Liver Cirrhosis Related to Hepatitis B Virus Infection. J Clin Transl Hepatol 2014 Sep; 2(3): 197-201.

8. Okada M, Enomoto M, Kawada N, Nguyen MH. Effects of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis B and cirrhosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2017 Dec; 11(12): 1095-1104.

9. Poynard T, Massard J, Rudler M, et al. Impact of interferon-alpha treatment on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B: An overview of published trials. Gastroenterol Clin Biol 2009 Oct-Nov; 33(10-11): 916-922.

Đăng ký khám, tư vấn