Các biến thể mới của SARS-CoV-2: các đột biến sự lây lan mức độ nặng hiệu quả của vaccin và chiến lược điều trị

Dịch COVID-19 tại nước ta đang có những diễn biễn khó lường. Các virus nói chung và virus SARS-CoV-2 nói riêng, trong quá trình lưu hành, sau nhiều lần sao chép và nhân bản có thể xuất hiện những biến đổi trong cấu trúc của gen, nghĩa là có sự thay đổi ở một hoặc một số vị trí trên bộ gen di truyền so với bộ gen ban đầu của virus, điều này được gọi là đột biến gen. Hãy cùng theo dõi những phân tích của PGS.TS Nguyễn Nghiêm Luật - Chuyên gia Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC về vấn đề này.

Tóm tắt

1) Sinh học của SARS-CoV-2: SARS-CoV-2 là một virus RNA dương, sợi đơn, có kích thước ~ 29,9 kB. SARS-CoV-2 có 14 khung đọc mở (ORF). Nó có 5'UTR, phức hợp sao chép, gen gai (S), gen bao (E), gen màng (M), gen nucleocapsid (N), 3′UTR, một số ORF phi cấu trúc và đuôi poly (A). Vòng đời của SARS-CoV-2 gồm 6 giai đoạn: (1) Protein Spike trên virion liên kết với ACE2, TMPRSS2 giúp virion xâm nhập; (2) Virion giải phóng RNA của nó; (3) Một số RNA được dịch mã thành protein; (4) Một số protein này tạo thành một phức hợp sao chép để tạo ra nhiều RNA hơn; (5) Các protein và RNA được tập hợp thành một virion mới trong Golgi, và (6) Virion được giải phóng.

2) Cách xử lý mẫu và giải trình tự toàn bộ bộ gen của các biến thể SARS-CoV-2 mới gồm: (1) Các mẫu từ gạc dịch tỵ-hầu hoặc dịch hút khí quản được thu thập và đông lạnh ở -70°C cho đến khi sử dụng; (2) Tất cả các mẫu đều được chuẩn bị để tách chiết và khuếch đại RNA. (3) Tổng cDNA được tổng hợp bằng hệ thống enzym phiên mã ngược và các đoạn mồi. (4) Cuối cùng, tất cả các mẫu được giải trình tự theo giải trình tự Sanger hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS).

3) Các biến thể của SARS-CoV-2 được chia thành ba loại: các biến thể cần quan tâm (VOC), các biến thể cần chú ý (VOI) và biến thể đang được theo dõi. Các biến thể B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.427 (Epsilon), B.1.429 (Epsilon) và B.1.617.2 (Delta) được xếp vào loại biến thể cần quan tâm. Việc giám sát các biến thể mới có thể giúp phát hiện các biến thể có khả năng lây lan nhanh hơn, khả năng gây bệnh nặng hơn, khả năng né tránh miễn dịch tự nhiên hoặc do vaccin và sự giảm độ nhạy đối với điều trị bằng các kháng thể đơn dòng.

4) Một số loại vaccin tiềm năng khác nhau đối với COVID-19 đang được phát triển, dựa trên một số nền tảng khác nhau, bao gồm: (1) các vaccin virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu; (2) các vaccin dựa trên protein; (3) các vaccin vectơ virus; (4) các vaccin RNA và (5) DNA. Trong số các khả năng của các biến thể mới nêu trên của SARS-CoV-2, khả năng né tránh miễn dịch do vaccin tạo nên là điều đáng quan tâm nhất.

5) Chiến lược điều trị các biến thể SARS-CoV-2 mới gồm ba phương pháp điều trị kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 với sự cho phép sử dụng khẩn cấp của FDA để điều trị COVID-19: bamlanivimab cộng với etesevimab, casirivimab cộng với imdevimab hoặc sotrovimab một mình.

*

New SARS-CoV-2 variants: mutations, transmissibility, severity, vaccine effectiveness and therapeutic strategies.

Luat Nghiem Nguyen

MEDLATEC General Hospital

Abstract

1) Biology of SARS-CoV-2: the SARS-CoV-2 is a single stranded positive RNA virus of ~ 29.9 kB in size. The SARS-CoV-2 has 14 open reading frames (ORFs). It has 5'UTR, replication complex, spike (S) gene, envelope (E) gene, membrane (M) gene, nucleocapsid (N) gene, 3′UTR, several non-structural ORFs and a poly (A) tail. SARS-CoV-2 life cycle including 6 phases: (1) Spike protein on the virion binds to ACE2, TMPRSS2 helps the virion enter; (2) The virion releases its RNA; (3) Some RNA is translated into proteins; (4) Some of these proteins form a replication complex to make more RNA; (5) Proteins and RNA are assembled into a new virion in the Golgi, and (6) virions are released.

2) Sample processing and whole-genome sequencing of new SARS-CoV-2 variants include the following: (1) Samples from oro- and nasopharyngeal swabs or a tracheal aspirate were collected and were frozen at -70°C until use. (2) All samples were prepared for RNA extraction and amplified. (3) Total cDNA was synthesized using a reverse transcriptase system and primers. (4) Finally, all samples were sequenced on a Sanger sequencing or next general sequencing (NGS).

3) Variants of SARS-CoV-2 are divided into three types: variants of concern (VOC), variants of interest (VOI) and variants under monitoring. The B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.427 (Epsilon), B.1.429 (Epsilon), and B.1.617.2 (Delta) variants are classified as variants of concern. Surveillance of new variants can help detect variants with ability to spread more quickly, ability to cause more severe disease, ability to evade natural or vaccine-induced immunity and decreased susceptibility to therapies that employ monoclonal antibodies.

4) Several different types of potential vaccines for COVID-19 are in development, based on several different platforms, including: (1) inactivated or weakened virus vaccines; (2) protein-based vaccines; (3) viral vector vaccines; (4) RNA vaccines and (5) DNA vaccines. Among possibilities of new variants of SARS-CoV-2, the ability to evade vaccine-induced immunity would be the most concerning.

5) Therapeutic strategies for the new SARS-CoV-2 variants include three anti-SARS-CoV-2 monoclonal antibody treatments with FDA emergency use authorization for the treatment of COVID-19: bamlanivimab plus etesevimab, casirivimab plus imdevimab, and sotrovimab alone.

*

            Bệnh coronavirus 2019 (coronavirus disease 2019: COVID-19) do coronavirus-2 của hội chứng hô hấp cấp tính nặng (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2: SARS-CoV-2) thuộc nhóm Betacoronavirus, lây nhiễm cho người. SARS-CoV-2 có liên quan chặt chẽ với SARS-CoV-1 và có thể có nguồn gốc từ dơi hoặc tê tê. SARS-CoV-2 là tác nhân gây bệnh của COVID-19, gây ra bệnh hô hấp từ nhẹ đến nặng, có thể dẫn đến hội chứng suy hô hấp cấp tính (acute respiratory distress syndrome: ARDS) hoặc suy đa cơ quan (multi-organ failure). SARS-CoV-2 được báo cáo lần đầu tiên từ chợ động vật ở tỉnh Hồ Bắc, Trung Quốc tháng 12 năm 2019 và nhanh chóng lây truyền từ động vật sang người và từ người sang người qua đường hô hấp.

           Trong quá trình diễn ra đại dịch hội chứng hô hấp cấp tính nặng (COVID-19) do virus SARS-CoV-2 gây ra, cộng đồng Y tế Công cộng, giới khoa học Y học và lâm sàng đã phải ứng phó với các biến thể di truyền mới của virus. Trong khi nhiều nhà khoa học ban đầu nghi ngờ về tầm quan trọng của sự đột biến dẫn đến sự thay đổi acid amin D614G ở Trung Quốc, thì sự xuất hiện của “biến thể ở Anh Quốc” mới - B.1.1.7 với đột biến dẫn đến sự thay đổi acid amin N501Y - đã làm dấy lên mối quan tâm rộng rãi.

           Bài viết này trình bày khái quát về cấu trúc bộ gen của virus SARS-CoV-2, vòng đời, phương pháp phân tích bộ gen của SARS-CoV-2, một số biến thể mới và vai trò của các biến thể này của SARS-CoV-2 trong sự lây lan (transmissibility), mức độ nặng của bệnh (disease severity), sự đáp ứng kháng thể đối với vaccin (antibody response to vaccine) và chiến lược điều trị các biến thể mới của SARS-CoV-2.   

1. Sinh học của Sars CoV-2

1.1. Cấu trúc bộ gen của SARS-CoV2

               SARS-CoV-2 là một virus có bộ gen là một RNA sợi đơn, dương, có kích thước khoảng 29,9 kB. SARS-CoV-2 gồm có 14 khung đọc mở (open reading frame: ORF), mã hóa cho 27 loại protein khác nhau. SARS-CoV-2 có vùng không dịch mã 5′ (5' untranslated region: UTR), phức hợp sao chép (ORF1a và ORF1b), gen gai (spike: S), gen vỏ (envelope: E), gen màng (membrane: M), gen bao nhân (nucleocapsid: N), 3′UTR, một số gen không xác định được khung đọc mở (ORFs) cấu trúc và một đuôi poly (A). Gen ORF1a nằm ở 5′UTR, mã hóa cho polyprotein pp1a, chứa 10 nsps. Gen ORF1b, nằm bên cạnh ORF1a, mã hóa cho polyprotein pp1ab chứa 16 nsps. Protein pp1ab và pp1a trải qua quá trình tự phân cắt protein để tạo thành phức hợp sao chép của virus. 3′UTR chứa 4 gen cấu trúc và 8 gen phụ. Các gen phụ được phân bố giữa các gen cấu trúc và chức năng của chúng hiện còn chưa được biết. SARS-CoV-2 là một loại virus bao bọc không phân đoạn có đường kính từ 50-200 nm. Về mặt cấu trúc, SARS-CoV-2  có một lớp vỏ lipid kép, gồm glycoprotein gai (spike protein: S), protein vỏ (envelope protein: E), glycoprotein màng (membrane glycoprotein: M), và một protein bao nhân (nucleocapsid protein: N). Bộ gen của virus có RBD để tương tác với các thụ thể của tế bào chủ được bao phủ bởi glycoprotein gai (S). Glycoprotein màng (M) chịu trách nhiệm tập hợp các hạt virus có ba miền, miền tế bào chất, miền xuyên màng và miền ưa nước. Protein vỏ (E) được cho là có vai trò trong sinh bệnh học vì nó tương tác với protein liên quan đến liên kết chặt chẽ PALS1 (the tight junction related protein PALS1). Protein bao nhân (N) gói bộ gen của virus tạo thành một phức hợp ribonucleoprotein. Protein bao nhân (N) là một phosphoprotein có vai trò trong quá trình sao chép bộ gen của virus và con đường tín hiệu của tế bào.

        Các protein chính và cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2 được mô tả ở Hình 1.

         Hình 1. Các protein chính và cấu trúc bộ gen của SARS-CoV-2. (A) Các protein chính của virus SARS-CoV-2, (B) Cấu trúc của bộ gen SARS-CoV-2. Các protein cấu trúc: protein gai (spike: S), protein vỏ (envelope: E), protein màng (membrane: M) và protein bao nhân (nucleocapsid: N), các protein phi cấu trúc (non-structural proteins) được dịch mã từ các khung đọc mở ORF 1a và ORF 1b và các protein phụ, bao gồm 3a, 3b, 6, 7a, 7b, 8a, 8b và 9b (đối với SARS-CoV), và 3a, 6, 7a, 7b, 8 và 10 (đối với SARS-CoV-2) (Hokello J, 2020 [4]).

1.2. Vòng đời của Sars CoV-2 (SARS-CoV-2 Life Cycle)

         Vòng đời hay chu kỳ nhân lên của SARS-CoV-2 gồm 6 giai đoạn:

1) Sự gắn của protein gai (Spike) trên bề mặt virus SARS-CoV-2 với ACE2 (human ACE2 receptor), một protein thụ thể trên bề mặt tế bào người và TMPRSS2 (human transmembrane protease serine 2), một enzym protease, giúp virus (virion) xâm nhập;

2) Virion giải phóng RNA của nó;

3) Một số RNA được dịch mã thành protein bởi bộ máy sinh tổng hợp protein của tế bào;

4) Một số trong số các protein này tạo thành một phức hợp sao chép để tạo ra nhiều RNA hơn;

5) Các protein và RNA được tập hợp thành một virion mới trong bộ Golgi, và

6) SARS-CoV-2 được giải phóng (Astuti I [1], 2020; Shang J, 2020 [10]; Ward P, 2020 [12]).

            Hình 2: Chu kỳ nhân lên của SARS-CoV-2. 1) Protein gai (spike) trên virion gắn với thụ thể ACE2 và serin protease TMPRSS2 trên bề mặt tế bào, giúp virion xâm nhập vào tế bào người; 2) Virion giải phóng RNA của nó; 3) Một số RNA được dịch mã thành protein bởi tế bào; 4) Một số protein tạo thành phức hợp sao chép để tạo ra nhiều RNA hơn; 5) Các protein và RNA được tập hợp thành một virion mới trong Golgi; 6) virion được giải phóng (Ward P, 2020 [12]).

2. Cách xử lý mẫu và giải trình tự toàn bộ bộ gen của các biến thể SARS-CoV-2 mới

     2.1. Thu thập mẫu

           Các mẫu gạc dịch mũi và họng (tỵ-hầu) được thu thập và đặt trong môi trường vận chuyển virus khi thu thập, tuân theo các quy trình chính thức của Quốc tế. Dịch hút khí quản cũng có thể được lấy từ một bệnh nhân và được đông lạnh ở -70°C cho đến khi sử dụng. Chẩn đoán được thực hiện bằng cách sử dụng các quy trình được xác thực cho SARS-CoV 2, đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) phê duyệt.

     2.2. Xử lý mẫu và bộ gen

          Tất cả các mẫu đều được chuẩn bị để tách chiết và khuếch đại RNA. Các chất nổi ly tâm và lọc đã được xử lý bằng Turbo DNase và RNase. Các acid nucleic được chiết xuất bằng bộ kit RNA/DNA, sử dụng acrylamide tuyến tính làm chất mang RNA. Tổng số DNA bổ sung (cDNA) được tổng hợp bằng cách sử dụng hệ thống sao chép ngược SuperScript III (Thermo Fisher) và mồi A (5′-GTTTCCCAGTAGGTCTCN9-3 ′), có trình tự 9-mer thoái hóa ở đầu 3′. Sợi DNA thứ hai được tạo ra bởi hai vòng tổng hợp với Sequenase 2.0, tiếp theo là 15 chu kỳ khuếch đại bằng cách sử dụng DNA polymerase và mồi B (5'-GTTTCCCAGTAGGTCTC-3), lai với đầu 5′ của mồi B. Tiếp theo, việc nhân đôi DNA-stranded được tinh sạch bằng cách sử dụng bộ làm sạch và cô đặc DNA (Taboada B, 2020 [11]).

      2.3. Giải trình tự toàn bộ bộ gen

          DNA tương ứng với bộ gen RNA của SARS-CoV-2 này được sử dụng làm nguyên liệu đầu vào để giải trình tự toàn bộ bộ gen bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger (Sanger sequencing) hoặc kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing: NGS).

         2.3.1. Kỹ thuật giải trình tự Sanger

         Toàn bộ bộ gen của SARS-CoV-2 được giải trình tự bằng kỹ thuật giải trình tự Sanger (Sanger sequencing). Trình tự nucleotid của bộ gen của SARS-CoV-2 được đối chiếu với bộ gen tham chiếu của SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2 reference genome) NC-045512.17 để phát hiện các đột biến gen, sau đó các biến thể nucleotide trong vùng mã hóa được chuyển đổi thành gốc acid amin mã hóa tương ứng. Người ta phân tích cẩn thận các đột biến kết thúc (stop) và và dịch khung (framehift) gây ra hiện tượng xóa và chèn để phát hiện toàn bộ sự thay đổi thứ tự các acid amin trong chuỗi polypeptid của SARS-CoV-2 (Koyama T, 2020 [5]).

         2.3.1. Kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo

        Với độ nhạy cao, mạnh, độ phân giải đột biến cao hơn, số lượng mẫu nhiều hơn, tạo ra nhiều dữ liệu hơn so với giải trình tự Sanger, kỹ thuật giải trình tự thế hệ tiếp theo (next-generation sequencing: NGS) cho phép xác định các chủng coronavirus mới một cách hiệu quả, chính xác và nhanh chóng. Đối chiếu trật tự các nucleotid trong chuỗi polypeptid thu được với chuỗi nucleotid từ GenBank, người ta phát hiện được các đột biến của các biến thể mới của SARS-CoV-2. NGS cho phép theo dõi đường lây truyền của virus trên toàn cầu, phát hiện các đột biến trong vòng chưa đầy một ngày, giúp ngăn chặn sự lây lan của các chủng mới và xác định cả các đột biến của virus có thể tránh bị phát hiện (Koyama T, 2020 [5]).

3. Các biến thể mới của virus SARS-CoV-2

         Những đột biến ở protein gai của các biến thể SARS-CoV-2 làm tăng ái lực liên kết của vùng gắn thụ thể (receptor binding domain: RBD) ở protein gai của virus với thụ thể enzym chuyển 2 (angiotensin-converting enzyme 2: ACE2) của tế bào đường hô hấp của người. Bốn mối quan tâm chính bắt nguồn từ sự xuất hiện của các biến thể mới là ảnh hưởng của chúng đối với khả năng lây truyền virus, mức độ nghiêm trọng của bệnh, tỷ lệ tái nhiễm (khả năng thoát khỏi khả năng miễn dịch tự nhiên) và hiệu quả của vaccin (khả năng thoát khỏi khả năng miễn dịch do vaccin). Các biến thể SARS-CoV-2 cần quan tâm, cần được chú ý và đang được theo dõi được Trung tâm Phòng ngừa và Kiểm soát Dịch bệnh hoa Kỳ (CDC) cập nhật đến ngày 15/6/2021 và Trung tâm Phòng ngừa và Kiểm soát Dịch bệnh Châu Âu (ECDC) cập nhật đến ngày 18 tháng 6 năm 2021, như sau:

3.1. Các biến thể SARS-CoV-2 cần được quan tâm

         Mặc dù cộng đồng khoa học đã xác định được nhiều biến thể SARS-CoV-2 với các đột biến khác nhau, nhưng các biến thể cần được quan tâm (variants of concern: VOC) là các biến thể có bất kỳ đặc điểm nào sau đây:

         1) Khả năng lây nhiễm cao hơn: làm tăng tỷ lệ lây nhiễm từ người sang người,

         2) Tăng độc lực: làm tăng mức độ nghiêm trọng của bệnh hoặc làm tăng tỷ lệ tử vong,

         3) Khả năng phát hiện giảm: ít có khả năng phát hiện hơn nhờ các xét nghiệm hiện tại, được phát triển để phát hiện sớm trình tự SARS-CoV-2 được phân lập vào năm 2020,

         4) Giảm khả năng phòng ngừa và điều trị: làm giảm hiệu quả của các loại vaccin hoặc phương pháp điều trị hiện có.

         Đến nay, ít nhất năm biến thể SARS-CoV-2 đã được xác định là có khả năng liên quan, với bằng chứng về một hoặc nhiều đặc điểm này (CDC, 15/6/2021). Các biến thể B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), P.1 (Gamma), B.1.427 (Epsilon), B.1.429 (Epsilon) và B.1.617.2 (Delta) lưu hành ở Hoa Kỳ được xếp vào nhóm các biến thể cần được quan tâm. Các đặc điểm của các biến thể của SARS-CoV-2 cần được quan tâm được thể hiện ở Bảng 1.

        Bảng 1. Các đặc điểm chủ yếu của các biến thể SARS-CoV-2 cần quan tâm (Powers C, 2021 [9]; Bian L, 2021 [2]; SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions. DCD. Updated June 15, 2021).

Ghi chú: *Sự thay đổi có thể có hoặc không; del (delete): đột biến xóa.

Gần đây, người ta đã xác định được biến thể delta plus, còn gọi là B.1.617.2.1, là một dòng con (sublineage) của biến thể delta, với sự có thêm đột biến K417N ở protein gai, và cho rằng nó có thể làm tăng khả năng lây nhiễm, kết hợp mạnh hơn với các thụ thể của tế bào phổi và làm giảm đáp ứng kháng thể đơn dòng. Tuy nhiên, đến nay chưa có đủ dữ liệu về sự tăng khả năng lây truyền, sự tăng khả năng liên kết với các thụ thể của tế bào phổi và sự giảm tiềm năng đáp ứng kháng thể đơn dòng của dòng con delta plus so với biến thể delta.

     3.2. Các biến thể SARS-CoV-2 cần được chú ý

         Một biến thể SARS-CoV-2 cần được chú ý (variants of interest: VOI)) là các biến thể có các dấu hiệu di truyền cụ thể có liên quan đến những thay đổi đối với liên kết thụ thể, làm giảm khả năng trung hòa bởi các kháng thể được tạo ra chống lại nhiễm virus hoặc tiêm chủng vaccin trước đó, làm giảm hiệu quả của phương pháp điều trị, tác động chẩn đoán bị mất hoặc có sự gia tăng khả năng lây truyền hoặc mức độ bệnh được dự đoán.

        Các đặc điểm có thể có của một biến thể cần được chú ý gồm:

        - Có các dấu hiệu di truyền cụ thể được dự đoán là ảnh hưởng đến sự lây truyền, chẩn đoán, điều trị hoặc sự thoát miễn dịch

        - Có bằng chứng cho thấy nó là nguyên nhân của việc gia tăng tỷ lệ ca bệnh hoặc các cụm ổ dịch duy nhất

        - Có tỷ lệ phổ biến hoặc lan rộng hạn chế ở Hoa Kỳ hoặc ở các quốc gia khác.

         Một biến thể cần chú ý có thể cần một hoặc nhiều hành động y tế công cộng thích hợp, bao gồm sự giám sát theo trình tự nâng cao, nâng cao đặc điểm phòng thí nghiệm hoặc điều tra dịch tễ học để đánh giá mức độ dễ dàng lây lan của virus sang người khác, mức độ nghiêm trọng của bệnh, hiệu quả của liệu pháp điều trị và liệu vaccin hiện được cấp phép hay không. Các đặc điểm của các biến thể của SARS-CoV-2 cần được chú ý được thể hiện ở Bảng 2.

       Bảng 2. Các đặc điểm chủ yếu của các biến thể SARS-CoV-2 cần chú ý (SARS-CoV-2 Variant Classifications and Definitions. DCD. Updated June 15, 2021)

      Ghi chú: *Có thể xuất hiện hoặc không; del (delete): đột biến xóa.

3.3. Các biến thể SARS-CoV-2 đang được theo dõi

        Các biến thể đang được theo dõi (variants under monitoring) của SARS-CoV-2 đã được phát hiện thông qua báo cáo dịch bệnh, sàng lọc biến thể gen dựa trên quy tắc hoặc bằng chứng khoa học sơ bộ. Có một số dấu hiệu cho thấy các biến thể này có thể có các đặc tính tương tự như của các biến thể cần quan tâm (VOC), nhưng bằng chứng còn yếu, phải có ít nhất một đợt bùng phát, được phát hiện ở một cộng đồng trong EU/EEA hoặc phải có sự lây nhiễm cộng đồng ở những nơi khác trên thế giới (Bảng 3).

        Bảng 3. Các đặc điểm của các biến thể của SARS-CoV-2 đang được theo dõi (ECDC, 21/5/2021).

          Ngoài 3 loại biến thể của SARS-CoV-2 nêu trên, người ta còn đưa ra khái niệm về các biến thể SARS-CoV-2 hậu quả cao (variants of high consequence: VOHC), đó là các biến thể có sự giảm đáng kể về hiệu quả của các biện pháp phòng ngừa hoặc biện pháp đối phó y tế so với các biến thể đã lưu hành trước đó, với các đặc điểm có thể có như sau:

           - Có các thuộc tính khác ngoài các thuộc tính của một biến thể cần quan tâm

           - Có sự tác động đến các biện pháp đối phó y tế

           - Có bằng chứng về sự chẩn đoán thất bại

           - Hiệu quả tạo kháng thể và khả năng bảo vệ của vaccin bị giảm rõ rệt

           - Làm giảm rõ rệt độ nhạy đối với các phương pháp trị liệu đã được phê duyệt.

           - Có bệnh cảnh lâm sàng nặng hơn và số lần nhập viện tăng.

          Khi một biến thể của hậu quả cao xuất hiện, cơ quan chức năng cần phải thông báo ngay cho WHO và CDC để sớm có các chiến lược về ngăn chặn lây nhiễm, phương pháp điều trị và vaccin. Tuy nhiên, đến nay, người ta chưa phát hiện biến thể SARS-CoV-2 nào có mức độ gây hậu quả cao.

4. Các loại vaccin và hiệu quả của chúng đối với các biến thể SARS-CoV-2 mới

        4.1. Các loại vaccin

        Hiện có hơn 180 ứng cử viên vaccin, dựa trên các nền tảng (platforms) khác nhau đang được phát triển để chống lại SARS-CoV-2. Hầu hết các loại vaccin này đều được thiết kế để cảm ứng hệ thống miễn dịch của cơ thể nhằm tạo ra các kháng thể trung hòa chống lại các protein đột biến (S), có tác dụng nhận biết và ngăn chặn virus gây bệnh COVID-19 một cách an toàn (Krammer F, 2020 [6]; Kyriakidis NC, 2021 [7]).

        Một số loại vaccin tiềm năng khác nhau đối với COVID-19 đang được phát triển, gồm:

1) Các vaccin virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu (inactivated or weakened virus vaccines): vaccin virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng một dạng virus đã bị bất hoạt hoặc suy yếu, không gây bệnh, nhưng vẫn có khả năng tạo ra kháng thể. Các ứng cử viên của các vaccin virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu gồm Sinopharm và Sinovac.

2) Các vaccin dựa trên protein hoặc các vaccin tiểu đơn vị protein (protein-based vaccines or protein subunit vaccines): vaccin dựa trên protein hoặc các vaccin tiểu đơn vị protein là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng các mảnh protein hoặc vỏ protein vô hại có khả năng bắt chước virus COVID-19 để tạo ra kháng thể một cách an toàn. Ứng cử viên của vaccin dựa trên protein là Novavax .

3) Các vaccin vectơ virus (viral vector vaccines): vaccin vectơ virus là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng một loại virus an toàn không thể gây bệnh nhưng đóng vai trò như một nền tảng để sản xuất các protein coronavirus có khả năng tạo ra kháng thể. Các ứng cử viên của các vaccin vectơ virus gồm Oxford-AstraZeneca, Johnson & Johnson, và Sputnik V.

4) Vaccin DNA (DNA vaccines): vaccin DNA là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng DNA được biến đổi gen để tạo ra một loại protein gai của SARS-CoV-2, protein này thúc đẩy việc tạo ra kháng thể chống lại SARS-CoV-2 một cách an toàn. Các vaccin DNA được thiết kế đơn giản, có độ an toàn cao, và có hiệu giá kháng thể cao. Ứng cử viên của vaccin DNA là INO-4800 (Inovio), hiện đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2.

5) Vaccin mRNA (mRNA vaccines): vaccin mRNA là loại vaccin được sản xuất bằng cách sử dụng các mRNA được thiết kế đơn giản, có khả năng tạo ra protein gai, từ đó kích thích cơ thể tạo ra kháng thể chống SARS-CoV-2 mạnh. Các ứng cử viên của các vaccin RNA gồm Pfizer-BioNTech và  Moderna) (Pandey SC, 2020 [8]).

          4.2. Hiệu quả của các vaccin đối với các biến thể Sars-CoV-2 mới

         Hiệu quả của các vaccin đối với sự phòng bệnh có triệu chứng (preventing symptomatic disease) và phòng lây nhiễm (preventing infection) của các biến thể mới cần được quan tâm của SARS-CoV-2 được thể hiện ở Bảng 4.

      Bảng 4: Hiệu quả của các vaccin đối với phòng bệnh và phòng lây nhiễm các biến thể SARS-CoV-2 cần được quan tâm (theo “COVID-19 vaccine efficacy summary”; IHME's projections 2021 June 4).

           Ở Việt Nam, vaccin Nanocovax của Công ty Dược NANOGEN là một vaccin tiểu đơn vị (protein subunit vaccine), được sản xuất bằng cách sử dụng protein gai tái tổ hợp (recombinant S-protein subunit) của SARS-CoV-2 kết hợp với chất bổ trợ miễn dịch (adjuvant) là các vi hạt silica (silica nanoparticles). Vaccin này cần hai liều tiêm bắp, cách nhau 21 ngày. Nanocovax đã được thử nghiệm trên chuột Hamster 12/2020, thử nghiệm giai đoạn 1 ngày 7/12/2020 trên 60 tình nguyện viên, giai đoạn 2 ngày 26/2/2021 trên 560 tình nguyện viên trên và giai đoạn 3 vào đầu tháng 6/ 2021 trên 13.000 người tình nguyện viên. Kết quả đánh giá ban đầu cho thấy vaccin Nanocovax có khả năng sinh kháng thể ở 100% số tình nguyện viên được tiêm vaccin, có hiệu quả đối với các biến thể SARS-CoV-2 nguồn gốc Anh Quốc và Nam Phi (theo NANOGEN Pharmaceutical Biotechnology JSC).

        Sự xuất hiện liên tục của các biến thể SARS-CoV-2 có ý nghĩa đối với việc cập nhật các vaccin COVID-19 hiện tại và sự phát triển của các vaccin cung cấp khả năng bảo vệ rộng rãi hơn. Ngay cả khi các biến thể SARS-CoV-2 thoát khỏi các kháng thể trung hòa được tạo ra bởi các vaccin COVID-19 hiện tại, thì sự miễn dịch tế bào T có thể hữu ích trong việc giảm gánh nặng bệnh của COVID-19 bằng cách giảm mức độ nghiêm trọng của bệnh và giảm tỷ lệ tử vong. Hiệu quả thực tế của vaccin COVID-19, đặc biệt là trong việc ngăn ngừa tỷ lệ nhập viện, biến chứng và tử vong, cần được đánh giá trong tương lai gần. Trên hết, các chính sách y tế công cộng cần được thực hiện để đảm bảo rằng những lo ngại về các biến thể SARS-CoV-2 và hiệu quả của vaccin có thể giảm đối với các biến thể cần quan tâm, nhưng không làm tỷ lệ tiêm chủng COVID-19 giảm sút. Khả năng miễn dịch được tạo ra sau khi nhiễm SARS-CoV-2 tự nhiên là rất bấp bênh. Do đó, việc sử dụng vaccin là cách tiếp cận hứa hẹn nhất để giúp chúng ta trở lại bình thường (Chen J and Lu HZ, 2021 [3]). Để đạt được khả năng miễn dịch cộng đồng (herd immunity hoặc population immunity) đối với COVID-19 một cách an toàn, một tỷ lệ đáng kể dân số sẽ cần được tiêm vaccin, làm giảm tổng lượng virus có thể lây lan trong toàn cộng đồng.

5. Các chiến lược điều trị

         Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy phương pháp điều trị bằng kháng thể đơn dòng cụ thể có thể kém hiệu quả hơn để điều trị các trường hợp COVID-19 gây ra bởi các biến thể có sự thay thế L452R hoặc E484K ở protein đột biến, sự kết hợp của K417N, E484K và N501Y, hoặc sự kết hợp của K417T, sự thay thế E484K và N501Y ở protein đột biến.

      - L452R có ở các biến thể B.1.526.1, B.1.427 (Epsilon) và B.1.429 (Epsilon), cũng như các biến thể và biến thể phụ B.1.617 (Kappa, Delta).

      - E484K có ở các biến thể B.1.525 (Eta), P.2 (Zeta), P.1 (Gamma) và B.1.351 (Beta), nhưng chỉ một số các biến thể B.1.526 (Iota) và B.1.1. 7 (Alpha).

      - Sự kết hợp của các thay thế K417N, E484K và N501Y có ở biến thể B.1.351 (Beta).

      - Sự kết hợp của các thay thế K417T, E484K và N501Y có ở biến thể P.1 (Gamma).

       Ở các bệnh nhân nhiễm Covid-19 ngoại trú mức độ nhẹ đến trung bình có nguy cơ lâm sàng cao, chiến lược điều trị hiện nay bằng các kháng thể đơn dòng (monoclonal antibodies) chống SARS-CoV-2 theo Giấy phép sử dụng khẩn cấp của FDA, có thể gồm:

      - Bamlanivimab 700 mg cộng với etesevimab 1.400 mg, tiêm tĩnh mạch; hoặc là

      - Casirivimab 1.200 mg cộng với imdevimab 1.200 mg, tiêm tĩnh mạch hoặc là

      - Sotrovimab, liều duy nhất 500 miligam, tiêm tĩnh mạch (FDA, May 26, 2021).

         Việc điều trị nên được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi bệnh nhân nhận được kết quả dương tính với xét nghiệm kháng nguyên SARS-CoV-2 hoặc xét nghiệm khuếch đại acid nucleic và trong vòng 10 ngày kể từ ngày khởi phát triệu chứng.

       Cụ thể, trong điều trị đối với các biến thể SARS-CoV-2, các biến thể SARS-CoV-2 chứa một số thay thế nhất định ở protein đột biến gây ra sự giảm độ nhạy rõ rệt với bamlanivimab và có thể làm giảm nhạy cảm với etesevimab và casirivimab. Sự thay thế L452R được thấy ở các biến thể B.1.427 và B.1.429 đã làm giảm đáng kể độ nhạy với bamlanivimab và làm giảm nhẹ độ nhạy với sự điều trị kết hợp của bamlanivimab và etesevimab, mặc dù ý nghĩa lâm sàng của sự giảm nhẹ này hiện còn chưa được rõ. Sự thay thế E484K được thấy ở các biến thể B.1.351, P.1 và B.1.526 cũng làm giảm rõ rệt độ nhạy của sự điều trị với bamlanivimab, cũng như của sự điều trị kết hợp bamlanivimab và etesevimab.

          Các nghiên cứu cũng cho thấy sự thay thế K417N và sự thay thế K417T có ở các biến thể B.1.351 và P.1, cùng với đột biến E484K làm giảm độ nhạy của virus với casirivimab, mặc dù độ nhạy của sự điều trị kết hợp của casirivimab và imdevimab dường như vẫn được duy trì.

          Hiện chưa có báo cáo về sự giảm độ nhạy của các biến thể với sự điều trị bằng kháng thể đơn dòng sotrovimab.

         Ở các bệnh nhân nhập viện vì COVID-19, FDA không cho phép sử dụng kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 cho những bệnh nhân cho những bệnh nhân sau:

         1) Những bệnh nhân cần điều trị oxy do COVID-19; hoặc là

         2) Những bệnh nhân nhiễm COVID-19 đang điều trị oxy mạn tính do các bệnh kèm theo cần tăng tốc độ dòng oxy so với ban đầu.

         Tuy nhiên, FDA cũng cho phép sử dụng các kháng thể đơn dòng này cho những bệnh nhân nhập viện vì COVID-19 từ nhẹ đến trung bình và có nguy cơ cao tiến triển thành bệnh nặng.

         Hiện người ta vẫn chưa biết liệu các kháng thể này có mang lại lợi ích lâm sàng ở những người bị suy giảm miễn dịch tế bào B hoặc các suy giảm miễn dịch khác hay không. Kháng thể đơn dòng chống SARS-CoV-2 không được chứng minh là có lợi ở những bệnh nhân nhập viện với bệnh COVID-19 nặng.

       Tóm lại, SARS-CoV-2 là một virus RNA dương, sợi đơn, có kích thước ~ 29,9 kB. Bộ gen của SARS-CoV-2 chủ yếu gồm 4 gen: gen gai (S), gen bao (E), gen màng (M), gen nucleocapsid (N), có vai trò tổng hợp ra các protein tương ứng. Các mẫu SARS-CoV-2 được phân tích bằng giải trình tự Sanger hoặc giải trình tự thế hệ mới (NGS). Các biến thể của SARS-CoV-2 được chia thành 4 loại: các biến thể cần quan tâm (VOC), các biến thể cần chú ý (VOI), các biến thể gây hậu quả cao và biến thể đang được theo dõi. Một số loại vaccin tiềm năng khác nhau đối với COVID-19 đang được phát triển, dựa trên một số nền tảng khác nhau, gồm các vaccin virus bất hoạt hoặc bị làm suy yếu, các vaccin dựa trên protein, các vaccin vectơ virus, các vaccin mRNA và DNA. Hiện có ba phương pháp điều trị SARS-CoV-2 bằng các kháng thể đơn dòng là bamlanivimab cộng với etesevimab, casirivimab cộng với imdevimab và sotrovimab một mình. Việc tạo nên miễn dịch cộng đồng bằng cách sử dụng vaccin rộng rãi là một trong số các biện pháp phòng tránh quan trọng nhất. Tất cả chúng ta chỉ an toàn khi mọi người an toàn!

Tài liệu tham khảo

1. Astuti I and Ysrafil. Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2): An overview of viral structure and host response. Diabetes Metab Syndr 2020 July-August; 14(4): 407-412.
2. Bian L, Gao F, Zhang J, et al. Effects of SARS-CoV-2 variants on vaccine efficacy and response strategies. Expert Rev Vaccines 2021Apr 14: 1-9.
3. Chen J and Lu HZ. New challenges to fighting COVID-19: Virus variants, potential vaccines, and development of antivirals. Biosci Trends 2021 May 11; 15(2): 126-128.
4. Hokello J, Sharma AL, Shukla GC, Tyagi M. A narrative review on the basic and clinical aspects of the novel SARS-CoV-2, the etiologic agent of COVID-19. Ann Transl Med  2020 Dec; 8(24): 1686.
5. Koyama T, Platt D & Parida L. Variant analysis of SARS-CoV-2 genomes. Bulletin of the World Health Organization 2020; 98: 495-504.
6. Krammer F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 2020 Sep 23; 586: 516-527.
7. Kyriakidis NC, López-Cortés A, González EV, Grimaldos AB & Prado EO. SARS-CoV-2 vaccines strategies: a comprehensive review of phase 3 candidates. NPJ Vaccines 2021 Feb 22; 6(1): 28.
8. Pandey SC, Pandea V, Sati D, Upreti S, Samanta M. Vaccination strategies to combat novel corona virus SARS-CoV-2. Life Sciences 2020 Sep 1; 256: 117956.
9. Powers C, Feldman K, Rewari P, Choi M and Chen R. How COVID-19 variants impact treatments and vaccines. Pharmaceuticals & Biotech 2021 Apr 2.
10. Shang J, Wan Y, Luo C, Ye G, Geng Q. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2. PNAS May 26, 2020; 117(21): 11727-11734.
11. Taboada B, Vazquez-Perez JA, Muñoz-Medina JE, et al. Genomic Analysis of Early SARS-CoV-2 Variants Introduced in Mexico. J Virol 2020 Aug 31; 94(18): e01056-20.
12. Ward P, Gabbay F, Holland B, Tansey S, and Saleem T. COVID-19/SARS-CoV-2 Pandemic. Faculty of Pharmaceutical Medicine blog 2020 April 6.

Xuất hiện sau biến thể Delta - Biến thể Omicron đang khiến cho cả thế giới phải lo ngại.