Các bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể hay gặp trong mất thai liên tiếp

PGS.TS. Phan Thị Hoan, chuyên khoa Di truyền, Bệnh viện Đa khoa MEDLATEC

Mất thai tự nhiên (miscarriage, spontaneous abortion, pregnancy loss) là biến chứng gặp phổ biến ở thai kỳ. Mất thai tự nhiên là hiện tượng chết tự nhiên của phôi hoặc thai trước khi có khả năng sống độc lập. Theo một thống kê ở Mỹ cho thấy khoảng một nửa số phụ nữ Mỹ bị mất thai tự nhiên ít nhất là một lần trong cuộc đời sinh sản của mình và tỷ lệ mất thai tự nhiên thực tế cao hơn so với tỷ lệ gặp trên lâm sàng. Số phụ nữ có 2 lần mất thai tự nhiên chiếm khoảng 5% và số phụ nữ có 3 lần mất thai tự nhiên chiếm khoảng 1%. Tuổi mẹ cao và có tiền sử mất thai trước đó càng làm tăng nguy cơ mất thai tự nhiên. Việc quản lý và tìm nguyên nhân mất thai tự nhiên còn nhiều khó khăn vì khoảng 50% trường hợp mất thai tự nhiên không có nguyên nhân rõ ràng.

Theo định nghĩa của Hiệp hội sinh sản Mỹ (The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine) thì mất thai liên tiếp được cho là mất từ hai thai trở lên. Nguy cơ mất thai lần thứ 3 sau khi đã có 2 lần mất thai trước đó là từ 17-25%. Nguy cơ mất thai lần thứ 4 khi đã có 3 thai mất liên tiếp trước đó là từ 25-47%.

-  Yếu tố thuộc về người nam (Male factors).

-  Yếu tố tâm thần (Psychological factors).

-  Yếu tố miễn dịch (Alloimmune factors).

-  Lối sống, môi trường, yếu tố nghề nghiệp (Lifestyle environmental, occupational factor).

-  Mất thai không rõ nguyên nhân (Unexplained reccurent pregnancy loss). Khoảng 50% các trường hợp mất thai liên tiếp không rõ nguyên nhân.

Nguyên nhân di truyền gây mất thai liên tiếp có thể do bất thường di truyền ở bố hoặc mẹ hoặc do cả hai, có thể do bất thường ở thai, vì thế các xét nghiệm di truyền cần thực hiện ở cả bố mẹ, thai hoặc trẻ đã được sinh ra. Các bất thường di truyền có thể do đột biến nhiễm sắc thể, do đột biến gen ở trạng thái lặn hoặc trội, hoặc do đột biến các gen liên quan đến huyết khối và chuyển hóa acid folic. Trong số các nguyên nhân di truyền kể trên thì nguyên nhân hay gặp nhất là bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể loại cân bằng gây mất thai liên tiếp.

Nhiễm sắc thể (NST) là đơn vị di truyền cơ bản được di truyền từ đời này sang đời khác và mang thông tin di truyền. Trong quá trình phân bào có sự trao đổi chất liệu di truyền giữa hai NST đồng dạng hoặc giữa hai chromatid của NST kép. Quá trình phân chia tế bào cần phải chính xác nhưng cũng có thể xảy ra sai sót dẫn đến rối loạn NST gây bệnh tật hoặc gây chết.

Bất thường NST bao gồm bất thường về số lượng và cấu trúc và còn dạng nữa là trạng thái khảm. Trong mất thai liên tiếp có thể gặp bất thường cấu trúc NST gọi chung là NST cấu trúc lại (structural chromosomal rearrangements) như mất đoạn, chuyển đoạn, đảo đoạn và nhân đoạn NST nhưng hay gặp loại chuyển đoạn và đảo đoạn NST. Tỷ lệ đột biến cấu trúc NST gặp ở ít nhất một trong hai người của các cặp vợ chồng có tiền sử mất thai liên tiếp chiếm từ 3-11%.  Tỷ lệ đột biến cấu trúc NST gặp từ 1-5% tổng số các thai bị mất tự nhiên, nhưng tỷ lệ này cao hơn ở các trường hợp mất thai liên tiếp.

Trong bài viết này chỉ đề cập đến một phần của nguyên nhân bất thường nhiễm sắc thể, đó là loại bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể loại chuyển đoạn hay gặp gây mất thai liên tiếp.

Chuyển đoạn NST là hiện tượng trao đổi đoạn của NST, có hai kiểu chuyển đoạn là chuyển đoạn tương hỗ và chuyển đoạn hòa hợp tâm cũng thuộc loại chuyển đoạn tương hỗ nhưng chỉ xảy ra ở các NST tâm đầu.

Chuyển đoạn tương hỗ (reciprocal translocations)

Chuyển đoạn tương hỗ là hiện tượng trao đổi đoạn giữa hai NST, mỗi NST đứt một chỗ và trao đổi đoạn đứt cho nhau, hình thành hai NST mới và cả hai đều thay đổi hình thái nếu đoạn trao đổi khác nhau về kích thước. Chuyển đoạn tương hỗ thường xảy ra giữa hai NST không đồng dạng, có thể xảy ra với hai điểm đứt hoặc nhiều hơn trong bộ NST với sự sắp xếp lại cấu trúc phức tạp.

Người mang NST chuyển đoạn tương hỗ không mất chất liệu di truyền và có kiểu hình bình thường nên gọi là chuyển đoạn cân bằng. Vì thế nên có thể NST chuyển đoạn được di truyền qua nhiều thế hệ mà không được phát hiện. Chỉ khi các cặp vợ chồng với biểu hiện thiểu năng sinh sản hoặc sinh con bất thường với NST cấu trúc lại hoặc mất thai liên tiếp và chỉ định xét nghiệm NST bố mẹ mới được phát hiện. Trong lần phân chia thứ nhất của giảm phân, hai nhiễm sắc thể chuyển đoạn tiếp hợp với hai nhiễm sắc thể tương đồng nguyên vẹn để cho tất cả những phần tương ứng tiếp hợp đúng với nhau nên chúng phải ghép thành một hình ảnh đặc biệt gọi là chữ thập chuyển đoạn. Tùy theo từng dạng phân ly có thể hình thành 16 dạng tổ hợp khác nhau ở giao tử, các giao tử bất thường được hình thành khi thụ tinh với giao tử bình thường sẽ tạo thành các hợp tử mất cân bằng trong bộ gen.

Hình 1. Ví dụ về chuyển đoạn tương hỗ cân bằng

Trong quần thể, chuyển đoạn tương hỗ gặp với tỷ lệ 1/500. Chuyển đoạn tương hỗ cân bằng thường được di truyền từ bố mẹ là những người không có biểu hiện lâm sàng và là người khỏe mạnh do họ không có thừa hoặc thiếu chất liệu di truyền. Mặc dù hầu hết chuyển đoạn tương hỗ là cân bằng nhưng quan trọng là nguy cơ tạo nên giao tử mất cân bằng.

Tỷ lệ người mang NST chuyển đoạn cân bằng trong quần thể ước tính khoảng 0,08-0,3%, ở các cặp vợ chồng thiểu năng sinh sản là 0,6%, và ở các cặp vợ chồng có tiền sử mất thai liên tiếp lên tới 9,2%. Tỷ lệ chuyển đoạn cân bằng ở nữ cao hơn ở nam và tỷ lệ còn cao hơn nếu tiền sử gia đình có con chết khi sinh hoặc có con sinh ra bị dị tật bẩm sinh. Khi bố hoặc mẹ mang NST chuyển đoạn cân bằng thì nguy cơ có đứa con sinh sống mang NST không cân bằng với tỷ lệ từ 1-15%. Tỷ lệ này phụ thuộc vào loại NST, kích thước của đoạn NST cấu trúc lại và các gen chứa trong đoạn đó, giới tính của người mang NST chuyển đoạn cân bằng (bố hay mẹ), tiền sử gia đình, mức độ chắc chắn được xác định. Ước tính nguy cơ con có NST chuyển đoạn không cân bằng là 12% nếu có mẹ mang NST chuyển đoạn cân bằng và nếu bố mang NST chuyển đoạn cân bằng thì tỷ lệ ở con mang NST chuyển đoạn không cân bằng thấp hơn nhiều (5%). Cơ chế có thể giải thích là do ở người nữ mỗi tháng chỉ có một trứng chín và phóng noãn, nếu trứng mang NST chuyển đoạn không cân bằng khi thụ tinh sẽ tạo nên hợp tử bất thường và hầu hết dẫn đến mất thai tự nhiên. Còn ở nam giới mang NST chuyển đoạn cân bằng mỗi lần xuất tinh có hàng triệu tinh trùng. Hơn nữa khi tinh trùng mang NST chuyển đoạn không cân bằng ít có khả năng thụ tinh với trứng để tạo nên hợp tử bất thường. Mặt khác, ở người nam cơ chế chọn lọc chống giao tử mang NST không cân bằng có thể hiệu quả hơn. Tuy nhiên, vẫn có khả năng người nam mang NST chuyển đoạn dẫn đến mất thai liên tiếp nên vẫn cần xét nghiệm NST của người nam trong trường hợp vợ mất thai liên tiếp.

Chuyển đoạn hòa hợp tâm là loại chuyển đoạn tương hỗ và chỉ xảy ra với NST tâm đầu (acrocentric chromosome), trong đó hai NST bị đứt ngang qua miền gần tâm, các đoạn đứt chuyển đoạn cho nhau tạo nên một NST bất thường chứa nhánh dài của hai NST tâm đầu chuyển đoạn và một NST rất nhỏ chứa nhánh ngắn của hai NST tâm đầu chuyển đoạn. NST rất nhỏ sẽ bị tiêu biến đi do đó chất liệu di truyền của tế bào cũng bị mất theo nên người này chỉ có 45 NST. Tuy nhiên, người mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm thường có kiểu hình bình thường, điều này cho phép nghĩ rằng nhánh ngắn của NST tâm đầu không chứa những gen quan trọng vì thế nên loại chuyển đoạn này cũng thuộc loại chuyển đoạn cân bằng. Tỷ lệ chuyển đoạn hòa hợp tâm là 1/1000 người trong quần thể. Cũng như chuyển đoạn tương hỗ nêu trên, người mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm sẽ có nguy cơ tạo nên giao tử mất cân bằng dẫn đến mất thai liên tiếp.

Hình 2. Ví dụ về chuyển đoạn hòa hợp tâm

Chuyển đoạn tương hỗ cân bằng thường được di truyền từ bố mẹ. Khi một trong hai bố mẹ mang NST chuyển đoạn cân bằng thì thai tạo thành có ba khả năng sau: trẻ sinh ra với bộ NST bình thường, trẻ sinh ra với bộ NST chuyển đoạn cân bằng hoặc thai được tạo thành nhưng bộ NST mất cân bằng và tùy theo mức độ mất cân bằng dẫn đến mất phôi, mất thai hoặc trẻ vẫn được sinh ra nhưng dị tật bẩm sinh và chậm phát triển tâm thần.

Nguy cơ mất thai của các cặp vợ chồng có chuyển đoạn tương hỗ cân bằng là 25-50%, với cặp vợ chồng chuyển đoạn hòa hợp tâm là khoảng 25%. Các cặp vợ chồng với chuyển đoạn tương hỗ cân bằng cần được theo dõi thai và chọc ối hoặc sinh thiết tua rau chẩn đoán trước sinh để phát hiện loại trừ thai mang NST không cân bằng.

Kết luận

Đột biến cấu trúc NST đặc biệt loại chuyển đoạn cân bằng như chuyển đoạn tương hỗ và chuyển đoạn hòa hợp tâm là nguyên nhân hay gặp ở các cặp vợ chồng có tiền sử mất thai tự nhiên, đặc biệt là các trường hợp mất thai tự nhiên liên tiếp hoặc sinh con dị tật bẩm sinh. Vì thế khi các cặp vợ chồng có hiện tượng mất thai tự nhiên đặc biệt là mất thai tự nhiên liên tiếp mà không tìm được nguyên nhân rõ ràng thì việc chỉ định xét nghiệm NST là cần thiết để phát hiện nguyên nhân mất thai do đột biến NST.

Tài liệu tham khảo

1. Yamini Pokale and Prashant Khadke (2016). Cytogenetic studies of recurrent miscarriage - A review. International STD Reacherch and Review. 4(1):1-18, 2016, Article no. ISRR.23441.

2. The practice commitee of the American society for reproductive medicine. American society for reproductive medicine, Birmingham, Alabama (2012). Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: a commitee opinion. Fertil Steril; Vol 98: 1103-11. 2012.

3. Kassie J. Hyde and Danny J. Schust (2015). Genetic consideration of recurrent pregnancy loss. Cold spring Harbor Perspective in Medicine 2015;5:a023119.

4.  Marta Kacprzak1, Marta Chrzanowska, Beata Skoczylas, Hanna Moczulska, Maciej Borowiec, Piotr Sieroszewski (2016). Genetic causes of recurrent miscarriages. Ginekologia Polska 2016, vol.87, no.10, 722-726.